肺炎の小児における経口抗生物質の理想的な期間に関する試験

序章：

肺炎は 5 歳未満の子供の最大の死因であり、これらは予防可能な死です。 また、将来の成人肺疾患と関連している可能性があるため、再発性または重度の場合は特に、罹患率の重要な原因です。 [3] 肺炎の病因を決定することは、文化のための十分な喀痰を生成できない子供では困難です。 したがって、肺炎の真の病因を決定するために血清学的上昇を調べるポリメラーゼ連鎖反応（PCR）や酵素免疫測定法（EIA）などの分子的方法への依存は、特に混合感染が一般的であり、重度の感染に関連している可能性がある時代に重要です。

現在、合併症のない重度の市中肺炎 (CAP) に対する抗生物質の適切な投与期間に関する情報はありません。 また、抗生物質の過剰使用が横行しており、コンプライアンスの低下と重大な副作用が生じています。

重症肺炎児とその親のQOLに関する情報は少ない。 医学への全体論的アプローチが重要であるため、肺炎で入院した子供に関連する負担と社会問題を分析することが重要です。

大人とは異なり、子供は原因菌を特定する従来の方法である培養に適した喀痰（下気道のサンプル）を作ることができません。 小児の上気道には細菌が定着していることが多いため、鼻咽頭分泌物 (上気道サンプル) 中の細菌の同定は、感染を引き起こしている微生物とは一致しません。 血液中の生物を検出すると、それが原因生物として識別されます。 しかし、肺炎の子供では血液培養の収量が非常に低く、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）は血液中の細菌を検出する感度がはるかに高いため、感染生物を特定する能力が著しく向上します.

この研究では、血液中のいくつかの異なる細菌を検出する独自の細菌 PCR キットの開発が計画されています。 社内にウイルス PCR キットがあり、EIA を介して非定型細菌を検出できます。 現在、肺炎の病因を調べる国際的な研究 (Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]) がありますが、この研究にはアジアの 2 カ国 (タイとバングラデシュ) しか含まれていません [5]。 マレーシアでは、2011 年に肺炎球菌分離株と侵襲性肺炎球菌疾患のみの抗生物質感受性パターンを調べた研究がありました [6]。 肺炎のウイルス病因を調べた研究もあります[7]。 したがって、肺炎の病因に関する情報は、ワクチンに関連する生物や、ウイルスを検出するための鼻咽頭分泌物 (NPS) の使用が関与するものに偏っています。

肺炎で入院している小児に使用すべき抗生物質の適切な投与期間に関するエビデンスはほとんどありません。 従来の抗生物質の投与期間 (7 日以上) とより短い抗生物質の投与期間 < 7 日) を比較するランダム化比較試験が必要であると考えています。 重度の合併症のない肺炎の子供の抗生物質の投与期間を調べた研究はありません. コンプライアンスの低下と不必要な副作用にのみ関連する抗生物質のより長い期間の必要はないと仮定します.

最後に、肺炎エピソード中およびその後の子供と親の生活の質に関するデータはほとんどありません。 このような一般的な疾患が親と患者の両方に与える影響を測定し、医学的管理が QOL に与える影響を評価して、より総合的な医療へのアプローチを行うことが重要です。 以前の 2 つの研究では、QOL が検討されています。 1つは、すべての急性疾患を慢性疾患と比較した研究でした[8]。 もう 1 人は、構造化されたアンケートを使用せずに CAP を調査しました[9]。

方法論

無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験 生後 3 か月から 5 歳未満の子供 マラヤ大学医療センター (UMMC) の病院に重度の市中肺炎で入院 適格性 研究に適格な年齢: 3 か月から 59 か月 研究に適格な性別: 両方

包含基準:

-以下に定義されている以下のすべての存在によって定義される重度の肺炎で入院した子供：

• 生後3ヶ月～59ヶ月
• 咳および/または息切れの病歴 7日以内の体調不良
• 呼吸数の増加（生後12か月以下の場合は50回/分以上、40回/分以上）
• 入院を必要とする次の徴候/症状のいずれかが検査に存在します：胸部収縮、チアノーゼ、空気での飽和度<92％、摂食不良または無気力
• 文書化された発熱 (腋窩/中心温度 ≥ 38/38.5°C) 入場後24時間以内
• 肺胞浸潤の存在を伴う異常な胸部 X 線写真 (CXR)
• 最初の 72 時間までに IV 抗生物質に反応し、経口抗生物質で家に帰ることができます。つまり、低酸素と無熱がなくなり、呼吸器症状が軽減されます。

除外基準:

(a) 別の病院から転院した (b) 採血を拒否した (c) 医師から喘息または再発性喘鳴性疾患と診断された (d) 細気管支炎と診断された、すなわち、硬化のない CXR の小児で喘鳴がある (e) ) 急性疾患を患っていない (つまり、7 日以上) (f) 経過観察に来ることができない (g) 市中肺炎にかかっていない 誤嚥性肺炎 (h) 滲出液、気胸、臨床的に壊死性肺炎が疑われる肺炎を合併している (i) 小児集中治療室 (PICU) への入院または非侵襲的換気の使用が必要 (j)複雑な肺炎 - (k) 抗ブドウ球菌やマクロライド系抗生物質などの他の抗生物質が必要 (l) 肺外感染症など 髄膜炎 (m) ペニシリンにアレルギーがある (n) 経口抗生物質に耐えられず、 (o) 再発性肺炎の素因となる基礎疾患がある

無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験 生後 3 か月から 5 歳未満の子供 重度の市中肺炎で UMMC 病院に入院 通知された署名入りの同意が最初に両親から得られます。 すべての子供は完全な血球数とCXRを取得します

以下に詳述する追加の血液と尿も採取されます。

a. PCR 用の血液 - 肺炎球菌、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌、肺炎マイコプラズマ、肺炎クラミジアが採取されます。

呼吸器細菌およびウイルスの NPS (上記と同様の培養および PCT による) これらのサンプルはすべて、病院の検査室で検査されます。 サンプルがすぐに処理できない場合は、細菌培養用の NPS を除いて、-80 ℃ の冷凍庫に保存されます。

すべてのデータは、登録時および標準化されたデータシートの各フォローアップ訪問時に収集されます。 ベースラインの人口統計データ (年齢、性別、住所、民族性、世帯規模、収入、親の教育、介護者、家電) および医療情報 (出生歴、母乳育児と離乳、成長、予防接種、喫煙曝露、合併症、毎日の入院情報) ）は、両親とカルテから取得されます。 CXR と定期的な血液検査の結果も記録されます。

肺炎の両親と子供の生活の質、ストレスレベル、病気の重症度は、これらの時点でも評価されます：入院中（平均3〜5日）およびフォローアップ中（平均4週間、 3 か月 (アンケートを実施せずに電話のみ)、6 か月、肺炎発症後 1 年) に以下のアンケートを使用 - 小児代用咳の質 - 8 (PCQOL-8)、Canadian Acute Respiratory Illness and Flu Scale (CARIFS) ) (入院中のみ)、咳日記 (自宅で、1 か月間毎日)、うつ病不安ストレス スケール 21 (DASS21)。

PCQOL-8 および DASS21 は Bahasa Melayu で翻訳および検証されています。 CARIFS と咳日記は、最近 Bahasa Melayu に翻訳され、この研究の目的で試験的に使用されました。

治療は、静脈内（IV）抗生物質（ペニシリン/アンピシリン/アモキシシリン-クラブラン酸/セフロキシム）の少なくとも48〜72時間後にのみ投与され、患者は退院の準備ができています：無熱、呼吸器症状と徴候の改善、飽和度> 92％空気中で、経口抗生物質に変換する準備ができています。

アーム 1: 1 日 2 回経口アモキシシリン - クラブラン酸塩 (22.5mg/kg/用量) を 10 日間 アーム 2: 1 日 2 回経口アモキシシリン - クラブラン酸塩 (22.5mg/kg/用量) を 3 日間、続いて経口プラセボを 7 日間ランダムな処理は、コンピューターで生成された数列によって割り当てられ、統計学者によって監督されます。

すべての薬は、薬局部門によって懸濁液の形で準備され、調剤されます。 プラセボの外観は、実薬と似ています。 捜査官と被験者は盲目になります。

退院時に、両親は自宅で毎日の咳日記を記入するよう求められます。 次のいずれかが発生した場合、治療失敗/終了基準が満たされます: 死亡、肺炎の呼吸器症状を伴う 38 °C 以上の発熱 (腋窩) の再燃、放送中の低酸素血症 < 92%)、抗生物質治療の必要性、新しい CXR の変更。

退院後、子供は 4 週間、3 か月 (電話)、6 か月、1 年の定期的な間隔でフォローアップされ、健康であることを確認し、咳/息切れ/発熱などの呼吸器症状の残存または再発を検出します。 、肺炎およびその他の呼吸器疾患の再燃、発熱および上気道感染症（URTI）、成長、呼吸器症状のための予定外の医療機関受診の必要性、呼吸器/上気道症状のための抗生物質治療の必要性、異常な身体所見、1年以上退院から1年。 抗生物質の悪影響。 嘔吐、下痢、発疹、服薬順守（空のボトルを返却）を記録します。

CXR は 4 週間後と 1 年後に繰り返されます (臨床的に示される場合)。 これらは、割り当てられた治療にマスクされる放射線科医によって採点されます。

12 か月で、年齢が許せば、子供は肺機能検査を行うように求められます。

これらのフォローアップ中に、PCQOL-8、DASS21 のアンケートが提供されます。 4週間の退院時に、細菌およびウイルス生物の検査のために、CXR、血液、およびNPSが収集されます。 4 週間で、毎日の咳日記が収集され、レビューされます。

サンプルサイズの計算は、主な目的に基づいています。 延長された抗生物質レジメンで 20% の優越性の差が予想され、20% のドロップアウトを想定すると、サンプルサイズは 204 人の子供 (各アームで 102 人) になるはずです。

データは、RCT の報告に関する CONSORT ガイドラインに従って提示されます。 分析は統計学者のRafdzah博士によって行われます。 アプローチを治療する意図は、すべての分析に使用されます。 主な目的、つまり異なる抗生物質投与期間の臨床転帰について、検討されている主な転帰は、(a) 4 週間での症状および徴候の臨床的治癒 - 完全な消散、(b) 慢性呼吸器症状または徴候のない小児の割合です。ロジスティック回帰と線形回帰によるオッズ比 (95%CI) を使用した 12 か月のフォローアップ。 連続変数の場合、データの正規性に応じて t 検定とマンホイットニー検定が使用されます。 カプラン・マイヤー曲線は、次の呼吸器疾患と入院までの時間について各グループについて作成され、比率は回帰モデルによって比較されます。 呼吸器病原体の有病率については、ポイント有病率が報告され、ベースライン保菌と抗生物質耐性を調整する多変量ロジスティック回帰により、さまざまな生物、特に肺炎球菌、インフルエンザ菌、黄色ブドウ球菌に対する治療期間の影響が調べられます。