Испытание идеальной продолжительности перорального приема антибиотиков у детей с пневмонией

Введение:

Пневмония является самой крупной причиной смерти детей в возрасте до 5 лет, и эти смерти можно предотвратить.[1,2] Это также важная причина заболеваемости, особенно когда она рецидивирующая или тяжелая, поскольку она может быть связана с будущим заболеванием легких у взрослых [3]. Определить этиологию пневмонии сложно у детей, у которых не удается получить удовлетворительную культуру мокроты. Следовательно, опора на молекулярные методы, такие как полимеразная цепная реакция (ПЦР) и иммуноферментный анализ (ИФА), рассматривающие серологический рост для определения истинной этиологии пневмонии, важна, особенно в эпоху, когда смешанные инфекции распространены и могут быть связаны с тяжелыми инфекциями.

В настоящее время нет информации о подходящей продолжительности антибиотикотерапии при неосложненной тяжелой внебольничной пневмонии (ВП). Существует также безудержное чрезмерное использование антибиотиков, что приводит к несоблюдению режима лечения и значительным побочным эффектам.

Мало информации о КЖ ребенка с тяжелой пневмонией и его родителя. Важно иметь целостный подход к медицине, отсюда важность анализа бремени и социальных проблем, связанных с детьми, госпитализированными с пневмонией.

В отличие от взрослых, дети не могут получить мокроту (образец из нижних дыхательных путей), подходящую для посева, который является традиционным методом идентификации возбудителей. Выявление бактерий в носоглоточном секрете (проба из верхних дыхательных путей) не означает, что организм вызывает инфекцию, поскольку верхние дыхательные пути ребенка часто колонизируются бактериями. Обнаружение микроорганизма в крови идентифицирует его как возбудитель. Тем не менее, посев крови имеет очень низкую эффективность у детей с пневмонией, а полимеразная цепная реакция (ПЦР) гораздо более чувствительна при обнаружении бактерий в крови и, следовательно, значительно улучшит способность определять инфицирующий организм.

В рамках этого исследования планируется разработать собственный набор для ПЦР на наличие бактерий, который будет обнаруживать несколько различных бактерий в крови. У нас уже есть собственный набор для ПЦР на вирусы и возможность обнаруживать атипичные бактерии с помощью ИФА. В настоящее время проводится международное исследование (Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]), в котором изучается этиология пневмонии, но в нем участвуют только 2 азиатские страны (Таиланд и Бангладеш)[5]. В Малайзии в 2011 году было проведено исследование, в котором изучались изоляты пневмококков и модели чувствительности к антибиотикам только при инвазивной пневмококковой инфекции [6]. Существуют также исследования, в которых изучается вирусная этиология пневмонии [7]. Следовательно, информация об этиологии пневмонии смещена в сторону сведений, связанных с микроорганизмами, связанными с вакциной, и использованием назофарингеального секрета (NPS) для обнаружения вирусов.

Доказательств адекватной продолжительности антибиотикотерапии у госпитализированных детей с пневмонией недостаточно. Мы считаем необходимым провести рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее традиционную продолжительность антибиотикотерапии (≥ 7 дней) с более короткой продолжительностью антибиотикотерапии < 7 дней). Нет исследований продолжительности антибиотикотерапии у детей с тяжелой неосложненной пневмонией. Мы предполагаем, что нет необходимости в более длительном назначении антибиотиков, поскольку это связано только с несоблюдением режима лечения и ненужными побочными эффектами.

Наконец, мало данных о качестве жизни детей и родителей во время и после пневмонического эпизода. Важно измерить влияние такого распространенного заболевания как на родителя, так и на пациента, а также оценить влияние медикаментозного лечения на качество жизни, чтобы иметь более целостный подход к медицине. В двух предыдущих исследованиях изучалось качество жизни. Одним из исследований было сравнение всех острых заболеваний с хроническими заболеваниями[8]. Другой рассматривал CAP, но без использования структурированных вопросников[9].

Методология

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование Дети в возрасте от 3 месяцев до <5 лет, госпитализированные в больницу Медицинского центра Университета Малайя (UMMC) с тяжелой внебольничной пневмонией.

Критерии включения:

Дети, госпитализированные с тяжелой пневмонией, определяемой наличием всех следующих признаков, как определено ниже:

• от 3 месяцев до 59 месяцев
• Кашель и/или одышка в анамнезе Плохое самочувствие <= 7 дней
• Увеличение частоты дыхания (≥ 50/мин в возрасте ≤12 месяцев, ≥ 40/мин)
• При обследовании присутствуют любые из следующих признаков/симптомов, которые требуют госпитализации: втяжение грудной клетки, цианоз, сатурация < 92% воздухом, плохой аппетит или вялость.
• Документально подтвержденная лихорадка (подмышечная/центральная температура ≥ 38/38,5°C) в течение 24 часов с момента поступления
• Аномальная рентгенограмма грудной клетки (CXR) с наличием альвеолярных инфильтратов
• Реагирует на внутривенное введение антибиотиков в первые 72 часа и может пойти домой с пероральными антибиотиками, т. е. больше нет гипоксии, афебрильных и ослабленных респираторных симптомов

Критерий исключения:

Дети, которые (а) переведены из другой больницы (б) отказываются от взятия крови (в) имеют диагноз астмы или рецидивирующего свистящего дыхания (г) имеют диагноз бронхиолита, т. ) не имеют острого заболевания (т.е. > 7 дней) (f) не могут явиться для последующего наблюдения (g) не болеют внебольничной пневмонией, т.е. аспирационная пневмония (h) имеет осложненную пневмонию с выпотом, пневмотораксом, клиническим подозрением на некротизирующую пневмонию (i) требует госпитализации в отделение интенсивной терапии детей (PICU) или использования неинвазивной вентиляции (j) серьезные сопутствующие заболевания, которые могут увеличить риск возникновения осложненная пневмония- (k) нуждаются в других антибиотиках, таких как антистафилококковые препараты или макролиды (l) имеют внелегочную инфекцию, например. менингит (m) имеют аллергию на пенициллин (n) не переносят пероральные антибиотики и (o) имеют основное заболевание, которое может предрасполагать к рецидивирующей пневмонии

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование Дети в возрасте от 3 месяцев до <5 лет Поступают в больницу УГМК с тяжелой внебольничной пневмонией Сначала будет получено информированное подписанное согласие родителей. У всех детей будет общий анализ крови и рентгенограмма.

Также будет взята дополнительная кровь и моча, как указано ниже:

а. Возьмут кровь на ПЦР - пневмококк, золотистый стафилококк, гемофильная палочка, микоплазма пневмония, хламидия пневмонии.

НПВ на респираторные бактерии и вирусы (по посеву и РСТ-аналогично вышеизложенному) Все эти образцы будут протестированы в нашей больничной лаборатории. Если образцы не могут быть обработаны немедленно, они будут храниться в морозильной камере при температуре -80°C, за исключением NPS для бактериальной культуры.

Все данные будут собираться при регистрации и при каждом последующем визите в стандартизированный лист данных. Исходные демографические данные (возраст, пол, адрес, этническая принадлежность, размер домохозяйства, доход, образование родителей, опекуны, бытовая техника) и медицинская информация (история рождения, грудное вскармливание и отлучение от груди, рост, иммунизация, воздействие дыма, сопутствующие заболевания, информация о ежедневной госпитализации) ) будут получены от родителей и медицинских карт. Результаты CXR и обычных анализов крови также будут записаны.

Качество жизни, уровень стресса, тяжесть заболевания родителей и детей с пневмонией также будут оцениваться в эти сроки: при их поступлении (в среднем через 3-5 дней) и во время наблюдения (в среднем через 4 недели, 3 месяца (только телефонный звонок без заполнения вопросника), 6 месяцев, 1 год после эпизода пневмонии) с использованием следующих вопросников: Педиатрическая прокси-кашель, качество жизни-8 (PCQOL-8), Канадская шкала острых респираторных заболеваний и гриппа (CARIFS) ) (только в больнице), дневник кашля (дома, ежедневно в течение 1 месяца), Шкала стресса депрессии и тревоги 21 (DASS21).

PCQOL-8 и DASS21 были переведены и утверждены на языке Bahasa Melayu. CARIFS и дневник кашля были недавно переведены на бахаса мелайу и опробованы для целей данного исследования.

Лечение будет проводиться только после не менее 48-72 часов внутривенного (в/в) введения антибиотиков (пенициллин/ампициллин/амоксициллин-клавуланатная кислота/цефуроксим) и пациенты готовы к выписке: отсутствие лихорадки, улучшение респираторных симптомов и признаков, сатурация > 92% в воздухе и готовы к преобразованию в пероральные антибиотики.

Группа 1: пероральный прием амоксициллина-клавуланата два раза в день (22,5 мг/кг/доза) в течение 10 дней Группа 2: пероральный прием амоксициллина-клавуланата два раза в день (22,5 мг/кг/доза) в течение 3 дней с последующим пероральным приемом плацебо в течение 7 дней случайные обработки будут распределены с помощью сгенерированной компьютером числовой последовательности и будут контролироваться статистиком.

Все лекарства будут приготовлены и отпущены в аптечном отделе в виде суспензии. Внешний вид плацебо будет похож на активное лекарство. Исследователи и субъекты будут ослеплены.

При выписке родителей попросят заполнить ежедневный дневник кашля дома. Критерии неудачи лечения/прекращения лечения будут считаться выполненными, если произойдет любое из следующих событий: смерть, рецидив лихорадки ≥38 °C (подмышечная впадина) с респираторными признаками пневмонии, гипоксемия <92% на воздухе), необходимость лечения антибиотиками, новые изменения рентгенограммы.

При выписке за детьми будут наблюдать с регулярными интервалами в 4 недели, 3 месяца (телефонный звонок), 6 месяцев и 1 год, чтобы убедиться, что они в порядке, а также выявить остаточные или повторяющиеся респираторные симптомы, т. е. наличие кашля/одышки/лихорадки. , рецидив пневмонии и других респираторных заболеваний, лихорадка и инфекция верхних дыхательных путей (ИВДП), рост, потребность в незапланированных визитах к врачу по поводу респираторных симптомов, потребность в лечении антибиотиками при респираторных симптомах / верхних дыхательных путях, аномальные физические данные в течение 1 год после выписки из стационара. Побочные эффекты антибиотиков, например. будут регистрироваться рвота, диарея, сыпь и приверженность (возврат пустых бутылочек) к лечению.

Рентгеновская рентгенограмма будет повторена через 4 недели и через 1 год (при наличии клинических показаний). Их будет оценивать радиолог, который будет маскироваться для назначенного лечения.

В 12 месяцев, если позволяет возраст, детей попросят выполнить тесты функции легких.

Во время этих последующих наблюдений им будут выданы опросники: PCQOL-8, DASS21. При выписке через 4 недели будут взяты рентгенограммы, а также кровь и НПВ для тестирования на наличие бактериальных и вирусных организмов. Через 4 недели ежедневные дневники кашля будут собираться и просматриваться.

Расчет размера выборки основан на основной цели. Мы ожидаем 20-процентную разницу в превосходстве при расширенном режиме антибиотикотерапии и, предполагая 20-процентное отсев, размер выборки должен составить 204 ребенка (по 102 в каждой группе).

Данные будут представлены в соответствии с рекомендациями CONSORT по отчетности по РКИ. Анализ проведет доктор Рафдза, статистик. Для всех анализов будет использоваться метод намерения лечить. Что касается основной цели, т. е. клинического результата применения антибиотиков разной продолжительности, то основными рассматриваемыми исходами являются (а) клиническое излечение — полное исчезновение симптомов и признаков через 4 недели, (б) доля детей без хронических респираторных симптомов или признаков в 12-месячное наблюдение с использованием отношения шансов (95% ДИ) с логистической регрессией и линейной регрессией. Для непрерывных переменных будут использоваться t-тесты и тесты Манна-Уитни в зависимости от нормальности данных. Кривая Каплана-Мейера будет построена для каждой группы для времени до следующего респираторного заболевания и госпитализации, а пропорции будут сравниваться с помощью регрессионных моделей. Для распространенности респираторных патогенов будет сообщено о точечной распространенности, а многопараметрическая логистическая регрессия с поправкой на исходное носительство и устойчивость к антибиотикам позволит изучить влияние продолжительности лечения на различные микроорганизмы, особенно Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Staph aureus.