Prova sulla durata ideale degli antibiotici orali nei bambini con polmonite

Introduzione:

La polmonite è la principale causa di morte nei bambini di età inferiore a 5 anni e si tratta di decessi prevenibili.[1,2] È anche un'importante causa di morbilità, specialmente quando è ricorrente o grave in quanto può essere collegata a future malattie polmonari dell'adulto.[3] Determinare l'eziologia della polmonite è difficile nei bambini che non possono produrre espettorato soddisfacente per la coltura. Quindi l'affidamento a metodi molecolari come la reazione a catena della polimerasi (PCR) e gli immunodosaggi enzimatici (EIA) che esaminano l'aumento sierologico per determinare la vera eziologia della polmonite è importante soprattutto nell'era in cui le infezioni miste sono comuni e possono essere associate a infezioni gravi.

Al momento non ci sono informazioni sulla durata adeguata degli antibiotici per la polmonite acquisita in comunità grave non complicata (CAP). C'è anche un uso eccessivo dilagante di antibiotici che si traduce in scarsa compliance e significativi effetti collaterali.

Ci sono poche informazioni sulla qualità della vita del bambino con polmonite grave e del suo genitore. È importante avere un approccio olistico alla medicina, da qui l'importanza di analizzare il carico e le problematiche sociali associate ai bambini ricoverati con polmonite.

A differenza degli adulti, i bambini non possono produrre espettorato (campione del tratto respiratorio inferiore) appropriato per la coltura, che è il metodo tradizionale per identificare i batteri responsabili. L'identificazione di batteri nelle secrezioni rinofaringee (campione delle vie respiratorie superiori) non equivale a quell'organismo che causa l'infezione poiché le vie aeree superiori di un bambino sono spesso colonizzate da batteri. Il rilevamento dell'organismo nel sangue lo identifica come l'organismo responsabile. Tuttavia, l'emocoltura ha una resa molto bassa nei bambini con polmonite e la reazione a catena della polimerasi (PCR) è molto più sensibile nel rilevare i batteri nel sangue e quindi migliorerà notevolmente la capacità di determinare l'organismo infettante.

In questo studio è pianificato lo sviluppo del nostro kit PCR batterico interno che rileverà diversi batteri diversi nel sangue. Disponiamo già di un kit PCR virale interno e della capacità di rilevare i batteri atipici tramite VIA. Attualmente esiste uno studio internazionale (Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]) che esamina l'eziologia della polmonite, ma questo studio coinvolge solo 2 paesi asiatici (Thailandia e Bangladesh)[5]. In Malesia, nel 2011 è stato condotto uno studio che ha esaminato gli isolati di pneumococco e i modelli di sensibilità agli antibiotici solo sulla malattia pneumococcica invasiva[6]. Esistono anche studi che esaminano l'eziologia virale della polmonite[7]. Quindi le informazioni sull'eziologia della polmonite sono distorte rispetto a quelle che coinvolgono organismi associati al vaccino e all'uso di secrezioni nasofaringee (NPS) per rilevare i virus.

Le prove per una durata appropriata degli antibiotici che dovrebbero essere usati nei bambini ospedalizzati con polmonite sono scarse. Uno studio controllato randomizzato che confronti la durata tradizionale degli antibiotici (≥ 7 giorni) rispetto a una durata più breve degli antibiotici < 7 giorni) è ciò che riteniamo necessario. Non ci sono studi sulla durata degli antibiotici nei bambini con polmonite grave non complicata. Ipotizziamo che non sia necessaria una durata più lunga degli antibiotici che sono associati solo a scarsa compliance ed effetti collaterali non necessari.

Infine, ci sono pochi dati sulla qualità della vita nei bambini e nei genitori durante e dopo un episodio polmonare. È importante misurare l'impatto di una malattia così comune sia sui genitori che sui pazienti, nonché valutare l'impatto della gestione medica sulla QOL in modo da avere un approccio più olistico alla medicina. Due studi precedenti hanno esaminato la qualità della vita. Uno era uno studio che confrontava tutte le malattie acute con le malattie croniche[8]. L'altro ha esaminato la PAC ma senza l'uso di questionari strutturati[9]

Metodologia

Sperimentazione randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo Bambini di età compresa tra 3 mesi e <5 anni Ricoverati presso l'ospedale dell'University Malaya Medical Center (UMMC) con una grave polmonite acquisita in comunità Età idonea allo studio: da 3 mesi a 59 mesi Sessi idonei allo studio: entrambi

Criterio di inclusione:

Bambini ricoverati con polmonite grave definita dalla presenza di tutti i seguenti elementi definiti di seguito:

• 3 mesi a 59 mesi
• Storia di tosse e/o mancanza di respiro Malessere da <= 7 giorni
• Frequenza respiratoria aumentata (≥ 50/min se ≤12 mesi, ≥ 40/min)
• All'esame è presente uno qualsiasi dei seguenti segni/sintomi che richiederebbe il ricovero: retrazioni del torace, cianosi, saturazione < 92% in aria, scarsa alimentazione o letargia
• Febbre documentata (temperatura ascellare/centrale ≥ 38/38,5°C) entro 24 ore dal ricovero
• Grafico radiografico del torace (CXR) anormale con presenza di infiltrati alveolari
• Risponde agli antibiotici EV entro le prime 72 ore ed è in grado di tornare a casa con antibiotici orali, cioè non più ipossia e afebbrile e sintomi respiratori ridotti

Criteri di esclusione:

Bambini che (a) vengono trasferiti da un altro ospedale (b) rifiutano il prelievo di sangue (c) hanno una diagnosi medica di asma o malattia sibilante ricorrente (d) hanno una diagnosi di bronchiolite, cioè respiro sibilante in un bambino con CXR senza consolidamento (e ) non hanno una malattia acuta (cioè >7 giorni) (f) non sono in grado di venire per il follow-up (g) non hanno una polmonite acquisita in comunità, ad es. polmonite da aspirazione (h) ha una polmonite complicata con versamento, pneumotorace, sospetto clinico di polmonite necrotizzante (i) richiede il ricovero in unità di terapia intensiva pediatrica (PICU) o l'uso di ventilazione non invasiva (j) comorbilità significative che possono aumentare il rischio di avere una polmonite complicata- (k) necessita di altri antibiotici come anti-stafilococco o macrolidi (l) ha un'infezione extrapolmonare, ad es. meningite (m) sono allergici alla penicillina (n) non sono in grado di tollerare gli antibiotici orali e (o) hanno una malattia di base che può predisporre a polmonite ricorrente

Studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo Bambini di età compresa tra 3 mesi e <5 anni Ricoverato all'ospedale UMMC con una grave polmonite acquisita in comunità Il consenso informato firmato sarà ottenuto prima dai genitori. Tutti i bambini avranno emocromo completo e CXR presi

Saranno prelevati anche sangue e urina aggiuntivi come descritto di seguito:

UN. Verrà prelevato sangue per PCR -streptococcus pneumoniae, staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pnuemoniae, Chlamydia pneumoniae.

NPS per batteri e virus respiratori (per coltura e PCT-simile come sopra) Tutti questi campioni saranno testati nel nostro laboratorio ospedaliero. Se i campioni non possono essere elaborati immediatamente, verranno conservati in un congelatore a -80 gradi C ad eccezione dell'NPS per la coltura batterica.

Tutti i dati saranno raccolti all'arruolamento e ad ogni visita di follow-up su una scheda dati standardizzata. Dati demografici di riferimento (età, sesso, indirizzo, etnia, dimensioni della famiglia, reddito, istruzione dei genitori, assistenti, elettrodomestici) e informazioni mediche (storia del parto, allattamento al seno e svezzamento, crescita, immunizzazione, esposizione al fumo, comorbilità, informazioni sui ricoveri giornalieri ) sarà ottenuto dai genitori e dalle cartelle cliniche. Saranno registrati anche i CXR e i risultati degli esami del sangue di routine.

La qualità della vita, il livello di stress, la gravità della malattia, dei genitori e dei bambini con polmonite, saranno valutati anche in questi momenti: durante il loro ricovero (in media 3-5 giorni) e durante i follow-up (in media a 4 settimane, 3 mesi (solo telefonata senza questionario somministrato), 6 mesi, 1 anno dopo il loro episodio polmonare) utilizzando i seguenti questionari-Paediatric proxy tosse qualità della vita-8 (PCQOL-8), Canadian Acute Respiratory Illness and Flu Scale (CARIFS ) (solo in ospedale), Diario della tosse (a casa, tutti i giorni per 1 mese), Depression Anxiety Stress Scale 21 (DASS21).

Il PCQOL-8 e il DASS21 sono stati tradotti e convalidati in Bahasa Melayu. Il CARIFS e il diario della tosse è stato recentemente tradotto in Bahasa Melayu e pilotato ai fini di questo studio.

I trattamenti saranno somministrati solo dopo almeno 48-72 ore di antibiotici per via endovenosa (IV) (penicillina/ampicillina/acido amoxicillina-clavulanato/cefuroxima) e i pazienti sono pronti per la dimissione: afebbrile, sintomi e segni respiratori migliorati, saturazione> 92% in aria e pronto per essere convertito in antibiotici orali.

Braccio 1: amoxicillina-clavulanato orale due volte al giorno (22,5 mg/kg/dose) per 10 giorni Braccio 2: amoxicillina-clavulanato orale due volte al giorno (22,5 mg/kg/dose) per 3 giorni seguito da placebo orale per 7 giorni i trattamenti casuali saranno assegnati tramite una sequenza numerica generata dal computer e saranno supervisionati da uno statistico.

Tutti i farmaci saranno preparati e dispensati dal reparto farmacia in forma di sospensione. L'aspetto del placebo sarà simile al farmaco attivo. Investigatori e soggetti saranno accecati.

Alla dimissione, ai genitori verrà chiesto di compilare un diario giornaliero della tosse a casa. I criteri di fallimento/uscita dal trattamento saranno soddisfatti se si verifica una delle seguenti condizioni: morte, recrudescenza della febbre ≥38 °C (ascella) con segni respiratori di polmonite, ipossiemia <92% in onda), necessità di trattamento antibiotico, nuove modifiche della CXR.

Alla dimissione, i bambini saranno seguiti a intervalli regolari di 4 settimane, 3 mesi (telefonata), 6 mesi e 1 anno, per assicurarsi che stiano bene e anche per rilevare sintomi respiratori residui o ricorrenti, ad esempio presenza di tosse/dispnea/febbre , recrudescenza di polmonite e altre malattie respiratorie, febbre e infezione del tratto respiratorio superiore (URTI), crescita, necessità di visite sanitarie non programmate per sintomi respiratori, necessità di trattamenti antibiotici per sintomi respiratori/delle vie aeree superiori, risultati fisici anormali, per un periodo di 1 anno dopo la dimissione dall'ospedale. Effetti avversi degli antibiotici, ad es. Verranno registrati vomito, diarrea, eruzioni cutanee e aderenza (flaconi vuoti restituiti) ai farmaci.

La CXR verrà ripetuta a 4 settimane e a 1 anno (se clinicamente indicato). Questi saranno valutati da un radiologo che sarà mascherato al trattamento assegnato.

A 12 mesi, se l'età lo consente, ai bambini verrà chiesto di eseguire test di funzionalità polmonare.

Durante questi follow-up riceveranno questionari: PCQOL-8, DASS21. Alla dimissione di 4 settimane, verranno raccolti CXR, sangue e NPS per i test per organismi batterici e virali. A 4 settimane, i diari giornalieri della tosse verranno raccolti e rivisti.

Il calcolo della dimensione del campione si basa sull'obiettivo primario. Prevediamo una differenza di superiorità del 20% nel regime antibiotico esteso e ipotizzando un abbandono del 20%, la dimensione del campione dovrebbe essere di 204 bambini (102 in ciascun braccio).

I dati saranno presentati in conformità con le linee guida CONSORT sulla segnalazione di RCT. L'analisi sarà effettuata dal Dr. Rafdzah, uno statistico. Per tutte le analisi verrà utilizzato un approccio intent to treat. Per l'obiettivo primario, vale a dire l'esito clinico delle diverse durate degli antibiotici, gli esiti principali esaminati sono (a) guarigione clinica-completa risoluzione dei sintomi e dei segni a 4 settimane, (b) proporzione di bambini senza sintomi o segni respiratori cronici a il follow-up a 12 mesi, utilizzando odds ratio (IC 95%) con regressione logistica e regressione lineare. Per le variabili continue, verranno utilizzati test t e test di Mann-Whitney a seconda della normalità dei dati. Una curva di Kaplan-Meier sarà costruita per ciascun gruppo per il tempo alla successiva malattia respiratoria e all'ospedalizzazione e le proporzioni saranno confrontate mediante modelli di regressione. Per la prevalenza dei patogeni respiratori, verrà riportata la prevalenza puntuale e la regressione logistica multivariata aggiustata per il trasporto al basale e la resistenza agli antibiotici esaminerà gli effetti della durata del trattamento sui diversi organismi, in particolare Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Staph aureus.