Ensayo sobre la duración ideal de los antibióticos orales en niños con neumonía

Introducción:

La neumonía es la principal causa individual de muerte en niños menores de 5 años y se trata de muertes prevenibles.[1,2] También es una causa importante de morbilidad, especialmente cuando es recurrente o grave, ya que puede estar relacionada con una futura enfermedad pulmonar en adultos.[3] Determinar la etiología de la neumonía es difícil en niños que no pueden producir esputo satisfactorio para cultivo. Por lo tanto, la confianza en métodos moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y los inmunoensayos enzimáticos (EIA) que analizan el aumento serológico para determinar la verdadera etiología de la neumonía es importante, especialmente en la era en la que las infecciones mixtas son comunes y pueden estar asociadas con infecciones graves.

Actualmente no hay información sobre la duración adecuada de los antibióticos para la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) grave no complicada. También hay un uso excesivo desenfrenado de antibióticos que da como resultado un cumplimiento deficiente y efectos secundarios significativos.

Hay poca información sobre la calidad de vida del niño con neumonía grave y su padre. Es importante tener un enfoque holístico de la medicina, de ahí la importancia de analizar la carga y los problemas sociales asociados con los niños ingresados ​​con neumonía.

A diferencia de los adultos, los niños no pueden producir esputo (muestra de las vías respiratorias inferiores) apropiado para el cultivo, que es el método tradicional para identificar la bacteria causante. La identificación de bacterias en las secreciones nasofaríngeas (muestra de las vías respiratorias superiores) no equivale al organismo que causa la infección, ya que las vías respiratorias superiores de un niño a menudo están colonizadas por bacterias. La detección del organismo en la sangre lo identifica como el organismo causante. Sin embargo, el cultivo de sangre tiene un rendimiento muy bajo en niños con neumonía y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es mucho más sensible para detectar bacterias en la sangre y, por lo tanto, mejorará notablemente la capacidad de determinar el organismo infeccioso.

En este estudio está previsto el desarrollo de nuestro propio kit de PCR bacteriano interno que detectará varias bacterias diferentes en la sangre. Ya contamos con un kit de PCR viral interno y la capacidad de detectar bacterias atípicas a través de EIA. Actualmente hay un estudio internacional (Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]) que analiza la etiología de la neumonía, pero este estudio solo involucra a 2 países asiáticos (Tailandia y Bangladesh) [5]. En Malasia, en 2011 hubo un estudio que analizó los aislamientos neumocócicos y los patrones de sensibilidad a los antibióticos solo en la enfermedad neumocócica invasiva [6]. También hay estudios que analizan la etiología viral de la neumonía[7]. Por lo tanto, la información sobre la etiología de la neumonía está sesgada hacia aquellos que involucran organismos asociados a la vacuna y el uso de secreciones nasofaríngeas (NPS) para detectar virus.

La evidencia sobre la duración adecuada de los antibióticos que deben usarse en niños hospitalizados con neumonía es escasa. Lo que consideramos necesario es un ensayo controlado aleatorio que compare la duración tradicional de los antibióticos (≥ 7 días) versus la duración más corta de los antibióticos < 7 días. No hay estudios que analicen la duración de los antibióticos en niños con neumonía grave no complicada. Nuestra hipótesis es que no hay necesidad de una mayor duración de los antibióticos que solo se asocian con un cumplimiento deficiente y efectos secundarios innecesarios.

Finalmente, existen pocos datos sobre la calidad de vida de los niños y los padres durante y después de un episodio neumónico. Es importante medir el impacto de una enfermedad tan común tanto en los padres como en el paciente, así como evaluar el impacto del tratamiento médico en la calidad de vida para tener un enfoque más holístico de la medicina. Dos estudios previos han analizado la calidad de vida. Uno fue un estudio que comparó todas las enfermedades agudas con las enfermedades crónicas[8]. El otro analizó CAP pero sin el uso de cuestionarios estructurados[9]

Metodología

Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Niños de 3 meses a <5 años Admitidos en el hospital del Centro Médico de la Universidad de Malaya (UMMC) con neumonía grave adquirida en la comunidad Elegibilidad Edades elegibles para el estudio: 3 meses a 59 meses Géneros elegibles para el estudio: Ambos

Criterios de inclusión:

Niños admitidos con neumonía grave definida por la presencia de todos los siguientes, tal como se define a continuación:

• 3 meses a 59 meses de edad
• Antecedentes de tos y/o dificultad para respirar Malestar durante <= 7 días
• Aumento de la frecuencia respiratoria (≥ 50/min si ≤12 meses, ≥ 40/min)
• Cualquiera de los siguientes signos/síntomas está presente en el examen que requeriría ingreso: retracciones torácicas, cianosis, saturación < 92% en el aire, mala alimentación o letargo
• Fiebre documentada (temperatura axilar/central ≥ 38/38,5°C) dentro de las 24 horas de la admisión
• Radiografía de tórax anormal (CXR) con presencia de infiltrados alveolares
• Responde a los antibióticos intravenosos en las primeras 72 horas y puede irse a casa con antibióticos orales, es decir, no más hipoxia y síntomas respiratorios reducidos y sin fiebre

Criterio de exclusión:

Niños que (a) son transferidos de otro hospital (b) se niegan a tomar sangre (c) tienen un diagnóstico médico de asma o sibilancias recurrentes (d) tienen un diagnóstico de bronquiolitis, es decir, sibilancias en un niño con una radiografía de tórax sin consolidación (e ) no tiene una enfermedad aguda (es decir, >7 días) (f) no puede venir para el seguimiento (g) no tiene neumonía adquirida en la comunidad, p. neumonía por aspiración (h) tiene una neumonía complicada con derrame, neumotórax, sospecha clínica de neumonía necrotizante (i) requiere ingreso en la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP) o uso de ventilación no invasiva (j) comorbilidades significativas que pueden aumentar el riesgo de tener una neumonía complicada- (k) necesita otros antibióticos como antiestafilococos o macrólidos (l) tiene una infección extrapulmonar, p. meningitis (m) son alérgicos a la penicilina (n) no pueden tolerar los antibióticos orales y (o) tienen una enfermedad subyacente que puede predisponer a una neumonía recurrente

Ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo Niños de 3 meses a <5 años Admitidos en el hospital UMMC con una neumonía grave adquirida en la comunidad Primero se obtendrá el consentimiento informado firmado de los padres. A todos los niños se les tomará un conteo sanguíneo completo y una radiografía de tórax.

También se tomará sangre y orina adicionales como se detalla a continuación:

a. Se tomará sangre para PCR -streptococcus pneumoniae, staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pnuemoniae, Chlamydia pneumoniae.

NPS para bacterias y virus respiratorios (por cultivo y PCT-similar al anterior) Todas estas muestras serán analizadas en el laboratorio de nuestro hospital. Si las muestras no se pueden procesar de inmediato, se almacenarán en un congelador a -80 °C, excepto el NPS para cultivo bacteriano.

Todos los datos se recopilarán en el momento de la inscripción y en cada visita de seguimiento en una hoja de datos estandarizada. Datos demográficos de referencia (edad, sexo, dirección, etnia, tamaño del hogar, ingresos, educación de los padres, cuidadores, electrodomésticos) e información médica (historial de nacimiento, lactancia y destete, crecimiento, inmunización, exposición al humo, comorbilidad, información de hospitalización diaria) ) se obtendrá de los padres y las historias clínicas. También se registrarán los CXR y los resultados de los análisis de sangre de rutina.

La calidad de vida, el nivel de estrés, la gravedad de la enfermedad de los padres y los niños con neumonía también se evaluarán en estos momentos: durante su ingreso (promedio de 3 a 5 días) y durante los seguimientos (promedio de 4 semanas, 3 meses (solo llamada telefónica sin cuestionario administrado), 6 meses, 1 año después de su episodio neumónico) utilizando los siguientes cuestionarios: Calidad de vida pediátrica de la tos indirecta-8 (PCQOL-8), Escala canadiense de enfermedades respiratorias agudas y gripe (CARIFS ) (solo en el hospital), diario de tos (en casa, diariamente durante 1 mes), Depression Anxiety Stress Scale 21 (DASS21).

El PCQOL-8 y el DASS21 han sido traducidos y validados en bahasa melayu. El CARIFS y el diario de la tos se tradujeron recientemente al bahasa melayu y se probaron a los efectos de este estudio.

Los tratamientos se administrarán solo después de al menos 48-72 horas de antibióticos intravenosos (IV) (penicilina/ampicilina/amoxicilina-ácido clavulánico/cefuroxima) y los pacientes están listos para el alta: afebril, síntomas y signos respiratorios mejorados, saturación> 92% en el aire y listo para ser convertido a antibióticos orales.

Grupo 1: amoxicilina-clavulánico oral dos veces al día (22,5 mg/kg/dosis) durante 10 días Grupo 2: amoxicilina-clavulánico oral dos veces al día (22,5 mg/kg/dosis) durante 3 días seguido de placebo oral durante 7 días los tratamientos aleatorios se asignarán a través de una secuencia numérica generada por computadora y serán supervisados ​​por un estadístico.

Todos los medicamentos serán preparados y dispensados ​​por el departamento de farmacia en forma de suspensión. La apariencia del placebo será similar a la del medicamento activo. Los investigadores y los sujetos estarán cegados.

En el momento del alta, se les pedirá a los padres que llenen un diario de tos en casa. Se cumplirán los criterios de fracaso/salida del tratamiento si ocurre alguno de los siguientes: muerte, recrudecimiento de la fiebre ≥ 38 °C (axila) con signos respiratorios de neumonía, hipoxemia < 92% en aire), necesidad de tratamiento antibiótico, nuevos cambios en la Rx.

Al alta, se hará un seguimiento de los niños a intervalos regulares de 4 semanas, 3 meses (llamada telefónica), 6 meses y 1 año, para garantizar que estén bien y también para detectar síntomas respiratorios residuales o recurrentes, es decir, presencia de tos/dificultad para respirar/fiebre. , recrudecimiento de neumonía y otras enfermedades respiratorias, fiebre e infección del tracto respiratorio superior (URTI), crecimiento, necesidad de visitas médicas no programadas por síntomas respiratorios, necesidad de tratamientos con antibióticos para síntomas respiratorios/de las vías respiratorias superiores, hallazgos físicos anormales, durante un período de 1 año posterior al alta hospitalaria. Efectos adversos de los antibióticos, p. se registrarán los vómitos, la diarrea, la erupción cutánea y la adherencia (frascos vacíos devueltos) a la medicación.

La CXR se repetirá a las 4 semanas y al año (si está clínicamente indicado). Estos serán calificados por un radiólogo que estará enmascarado para el tratamiento asignado.

A los 12 meses, si la edad lo permite, se pedirá a los niños que realicen pruebas de función pulmonar.

Durante estos seguimientos se les entregarán cuestionarios: PCQOL-8, DASS21. En el alta de 4 semanas, se recolectarán CXR, así como sangre y NPS para realizar pruebas de organismos bacterianos y virales. A las 4 semanas, se recopilarán y revisarán los registros diarios de tos.

El cálculo del tamaño de la muestra se basa en el objetivo principal. Esperamos una diferencia de superioridad del 20% en el régimen prolongado de antibióticos y, suponiendo un abandono del 20%, el tamaño de la muestra debe ser de 204 niños (102 en cada brazo).

Los datos se presentarán de acuerdo con las pautas CONSORT sobre informes de ECA. El análisis será realizado por el Dr. Rafdzah, un estadístico. Se utilizará un enfoque de intención de tratar para todos los análisis. Para el objetivo principal, es decir, el resultado clínico de las diferentes duraciones de los antibióticos, los resultados principales que se analizan son (a) curación clínica: resolución completa de los síntomas y signos a las 4 semanas, (b) proporción de niños sin síntomas o signos respiratorios crónicos a las 4 semanas. el seguimiento de 12 meses, utilizando la razón de probabilidades (IC del 95%) con regresión logística y regresión lineal. Para variables continuas, se utilizarán pruebas t y pruebas de Mann-Whitney dependiendo de la normalidad de los datos. Se construirá una curva de Kaplan-Meier para cada grupo para el tiempo hasta la siguiente enfermedad respiratoria y hospitalización y se compararán las proporciones mediante modelos de regresión. Para la prevalencia de patógenos respiratorios, se informará la prevalencia puntual y la regresión logística multivariable ajustando la resistencia a los antibióticos y la resistencia a los antibióticos examinará los efectos de la duración del tratamiento en los diferentes organismos, en particular Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae y Staph aureus.