Forsøk om den ideelle varigheten av orale antibiotika hos barn med lungebetennelse

Introduksjon:

Lungebetennelse er den største enkeltårsaken til dødsfall hos barn under 5 år, og disse er dødsfall som kan forebygges.[1,2] Det er også en viktig årsak til sykelighet, spesielt når det er tilbakevendende eller alvorlig, da det kan være knyttet til fremtidig lungesykdom hos voksne.[3] Å bestemme etiologien til lungebetennelse er vanskelig hos barn som ikke kan produsere tilfredsstillende sputum for kultur. Derfor er avhengigheten av molekylære metoder som polymerasekjedereaksjon (PCR) og enzymimmunoassays (EIA) som ser på serologisk økning for å bestemme den sanne etiologien til lungebetennelse viktig, spesielt i en tid hvor blandede infeksjoner er vanlige og kan være assosiert med alvorlige infeksjoner.

Det er foreløpig ingen informasjon om passende varighet av antibiotika for ukomplisert alvorlig samfunnservervet pneumoni (CAP). Det er også utbredt overforbruk av antibiotika som resulterer i dårlig etterlevelse og betydelige bivirkninger.

Det er lite informasjon om QOL til barnet med alvorlig lungebetennelse og hans forelder. Det er viktig å ha en helhetlig tilnærming til medisin, derav viktigheten av å analysere belastningen og sosiale problemer knyttet til barn innlagt med lungebetennelse.

I motsetning til voksne, kan ikke barn produsere sputum (nedre luftveisprøve) som er egnet for kultur, som er den tradisjonelle metoden for å identifisere de forårsakende bakteriene. Identifikasjon av bakterier i nasofaryngeale sekreter (øvre luftveisprøve) er ikke det samme som at organismen forårsaker infeksjonen, da den øvre luftveien til et barn ofte er kolonisert av bakterier. Å oppdage organismen i blod identifiserer den som den forårsakende organismen. Imidlertid har blodkultur et svært lavt utbytte hos barn med lungebetennelse og polymerasekjedereaksjon (PCR) er mye mer følsom for å oppdage bakterier i blod og vil derfor forbedre evnen til å bestemme smitteorganismer markant.

Utvikling av vårt eget bakterielle PCR-sett som skal oppdage flere ulike bakterier i blod er planlagt i denne studien. Vi har allerede et internt viralt PCR-sett og muligheten til å oppdage atypiske bakterier via EIA. For tiden er det en internasjonal studie (Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]) som ser på etiologien til lungebetennelse, men denne studien involverer bare 2 asiatiske land (Thailand og Bangladesh)[5]. I Malaysia var det i 2011 en studie som så på pneumokokkisolater og antibiotikafølsomhetsmønstre kun på invasiv pneumokokksykdom[6]. Det er også studier som ser på viral etiologi til lungebetennelse[7]. Derfor er informasjon om etiologien til lungebetennelse skjev til de som involverer vaksineassosierte organismer og bruk av nasofaryngeale sekreter (NPS) for å oppdage virus.

Beviset for passende varighet av antibiotika som bør brukes til sykehusinnlagte barn med lungebetennelse er knappe. En randomisert kontrollert studie som sammenligner tradisjonell varighet av antibiotika (≥ 7 dager) mot kortere varighet av antibiotika < 7 dager) er det vi mener er nødvendig. Det er ingen studier som ser på varigheten av antibiotika hos barn med alvorlig ukomplisert lungebetennelse. Vi antar at det ikke er behov for lengre varighet av antibiotika som kun er assosiert med dårlig etterlevelse og unødvendige bivirkninger.

Endelig er det lite data om livskvalitet hos barn og foreldre under og etter en pneumonisk episode. Det er viktig å måle virkningen av en slik vanlig sykdom på både foreldre og pasient, samt å vurdere virkningen av medisinsk behandling på QOL for å ha en mer helhetlig tilnærming til medisin. To tidligere studier har sett på QOL. Den ene var en studie som sammenlignet alle akutte sykdommer med kroniske sykdommer[8]. Den andre så på CAP, men uten bruk av strukturerte spørreskjemaer[9]

Metodikk

Randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert forsøk Barn i alderen 3 måneder til <5 år Innlagt på University Malaya Medical Center (UMMC) sykehus med en alvorlig samfunnservervet lungebetennelse.

Inklusjonskriterier:

Barn innlagt med alvorlig lungebetennelse som definert ved tilstedeværelsen av alle følgende som definert som nedenfor:

• 3 måneder til 59 måneder gammel
• Anamnese med hoste og/eller kortpustethet Uvel i <= 7 dager
• Økt respirasjonsfrekvens (≥ 50/min hvis ≤ 12 måneder gammel, ≥ 40/min)
• Ethvert av følgende tegn/symptomer er tilstede ved undersøkelse som vil nødvendiggjøre innleggelse: tilbaketrekking av brystet, cyanose, metning < 92 % på luft, dårlig mating eller sløvhet
• Dokumentert feber (aksillær/sentral temp ≥ 38/38,5°C) innen 24 timer etter innleggelse
• Unormal brystradiograf (CXR) med tilstedeværelse av alveolære infiltrater
• Reagerer på IV-antibiotika innen de første 72 timene og kan gå hjem med orale antibiotika, dvs. ikke lenger hypoksi og afebrile og reduserte luftveissymptomer

Ekskluderingskriterier:

Barn som (a) blir overført fra et annet sykehus (b) nekter å ta blod (c) har en legediagnose for astma eller tilbakevendende tungpustethet (d) har en diagnose bronkiolitt, dvs. hvesing hos et barn med en CXR uten konsolidering (f. ) ikke har akutt sykdom (dvs. >7 dager) (f) ikke kan komme til oppfølging (g) ikke har samfunnservervet lungebetennelse f.eks. aspirasjonspneumoni (h)ha en komplisert lungebetennelse med effusjon, pneumothorax, klinisk mistanke om nekrotiserende lungebetennelse (i)krever innleggelse på pediatrisk intensivavdeling (PICU) eller bruk av ikke-invasiv ventilasjon (j)betydelige komorbiditeter som kan øke risikoen for å ha en komplisert lungebetennelse- (k) trenger andre antibiotika som anti-staph eller makrolider (l)ha en ekstrapulmonal infeksjon f.eks. meningitt (m)er allergisk mot penicillin (n) tåler ikke orale antibiotika og (o)har underliggende sykdom som kan disponere for tilbakevendende lungebetennelse

Randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert forsøk Barn i alderen 3 måneder til <5 år Innlagt på UMMC-sykehus med en alvorlig samfunnservervet lungebetennelse. Informert, signert samtykke vil først bli innhentet fra foreldrene. Alle barn vil få full blodtelling og CXR tatt

Ytterligere blod og urin som beskrevet nedenfor vil også bli tatt:

en. Blod for PCR -streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pnuemoniae, Chlamydia pneumoniae vil bli tatt.

NPS for luftveisbakterier og virus (ved kultur og PCT-lignende som ovenfor) Alle disse prøvene vil bli testet i vårt sykehuslaboratorium. Hvis prøver ikke kan behandles umiddelbart, vil de bli lagret i en -80 grader C fryser bortsett fra NPS for bakteriekultur.

Alle data vil bli samlet ved påmelding og ved hvert oppfølgingsbesøk på et standardisert datablad. Baseline demografiske data (alder, kjønn, adresse, etnisitet, husholdningsstørrelse, inntekt, foreldreutdanning, omsorgspersoner, husholdningsapparater) og medisinsk informasjon (fødselshistorie, amming og avvenning, vekst, immunisering, røykeksponering, komorbiditet, informasjon om daglig sykehusinnleggelse ) vil bli hentet fra foreldre og medisinske diagrammer. CXR og rutinemessige blodprøveresultater vil også bli registrert.

Livskvalitet, stressnivå, alvorlighetsgrad av sykdom, for foreldre og barn med lungebetennelse, vil også bli vurdert på disse tidspunktene: under innleggelsen (gjennomsnittlig 3-5 dager) og under oppfølgingen (gjennomsnittlig ved, 4 uker, 3 måneder (bare telefonsamtale uten spørreskjema administrert), 6 måneder, 1 år etter deres pneumoniske episode) ved bruk av følgende spørreskjemaer-Pediatrisk proxy hoste livskvalitet-8 (PCQOL-8), Canadian Acute Respiratory Illness and Flu Scale (CARIFS) ) (kun på sykehus), hostedagbok (hjemme, daglig i 1 måned), Depresjon Angst Stress Scale 21( DASS21).

PCQOL-8 og DASS21 er oversatt og validert på Bahasa Melayu. CARIFS og hostedagboken ble nylig oversatt til Bahasa Melayu og testet for formålet med denne studien.

Behandlinger vil kun gis etter minst 48-72 timer med intravenøs(IV) antibiotika (penicillin/ampicillin/amoksicillin-klavulanatsyre/cefuroksim) og pasientene er klare for utskrivning: afebrile, forbedrede respiratoriske symptomer og tegn, metning > 92 % i luft og klar til å bli omdannet til orale antibiotika.

Arm 1: oral amoxicillin-klavulanat to ganger daglig (22,5 mg/kg/dose) i 10 dager. tilfeldige behandlinger vil bli tildelt via datamaskingenerert nummersekvens og vil bli overvåket av en statistiker.

Alle medisiner vil bli tilberedt og utlevert av apotekavdelingen i suspensjonsform. Utseendet til placebo vil være likt den aktive medisinen. Etterforskere og forsøkspersoner vil bli blindet.

Ved utskrivelse vil foreldre bli bedt om å fylle opp en daglig hostedagbok hjemme. Kriterier for behandlingssvikt/utgang vil bli oppfylt dersom noe av følgende inntreffer: død, tilbakegang av feber ≥38 °C (aksillen) med respiratoriske tegn på lungebetennelse, hypoksemi < 92 % på luft), behov for antibiotikabehandling, nye endringer i rtrtgen.

Ved utskrivelse vil barn bli fulgt opp med jevne mellomrom på 4 uker, 3 måneder (telefon), 6 måneder og 1 år, for å sikre at de har det bra og også for å oppdage gjenværende eller tilbakevendende luftveissymptomer, dvs. hoste/pustløshet/feber , gjenoppblomstring av lungebetennelse og andre luftveissykdommer, feber og øvre luftveisinfeksjon (URTI), vekst, behov for uplanlagte helsebesøk for luftveissymptomer, behov for antibiotikabehandling for luftveis-/øvre luftveissymptomer, unormale fysiske funn, over en periode på 1 år etter utskrivning fra sykehus. Bivirkninger av antibiotika f.eks. oppkast, diaré, utslett og overholdelse (returnerte tomme flasker) til medisiner vil bli registrert.

CXR vil bli gjentatt etter 4 uker og etter 1 år (hvis klinisk indisert). Disse vil bli skåret av en radiolog som vil bli maskert til tildelt behandling.

Ved 12 måneder, hvis alderen tillater det, vil barn bli bedt om å utføre lungefunksjonstester.

Under disse oppfølgingene vil de få utdelt spørreskjemaer: PCQOL-8, DASS21. Ved 4 ukers utskrivning vil CXR samt blod og NPS bli samlet inn for testing for bakterielle og virale organismer. Ved 4 uker vil daglige hostedagbøker bli samlet tilbake og gjennomgått.

Beregning av prøvestørrelse er basert på hovedmålet. Vi forventer en overlegenhetsforskjell på 20 % i det utvidede antibiotikaregimet og forutsatt et frafall på 20 %, bør prøvestørrelsen være 204 barn (102 i hver arm).

Data vil bli presentert i samsvar med CONSORTs retningslinjer for rapportering på RCT. Analyse vil bli gjort av Dr. Rafdzah, en statistiker. En intention to treat-tilnærming vil bli brukt for alle analyser. For det primære målet, dvs. det kliniske resultatet av de forskjellige antibiotika-varighetene, er hovedresultatene som blir sett på (a) klinisk kur-komplett oppløsning av symptomer og tegn ved 4 uker, (b) andel barn uten kroniske luftveissymptomer eller tegn ved 12 måneders oppfølging, ved bruk av oddsratio (95 %CI) med logistisk regresjon og lineær regresjon. For kontinuerlige variabler vil t-tester og Mann-Whitney-tester brukes avhengig av normaliteten til dataene. En Kaplan-Meier-kurve vil bli konstruert for hver gruppe for tiden til neste respirasjonssykdom og sykehusinnleggelse, og proporsjoner vil bli sammenlignet med regresjonsmodeller. For prevalens av respiratoriske patogener vil punktprevalens bli rapportert om, og multivariabel logistisk regresjon som justerer for baseline-bæring og antibiotikaresistens vil undersøke effekten av behandlingsvarighet på de forskjellige organismene, spesielt Streptococcus pneumoniae og Haemophilus influenzae og Staph aureus.