Próba idealnego czasu trwania doustnych antybiotyków u dzieci z zapaleniem płuc

Wstęp:

Zapalenie płuc jest najczęstszą przyczyną zgonów dzieci poniżej 5 roku życia i są to zgony, którym można zapobiec.[1,2] Jest to również ważna przyczyna zachorowalności, zwłaszcza gdy jest nawracająca lub ciężka, ponieważ może być powiązana z przyszłymi chorobami płuc u dorosłych.[3] Ustalenie etiologii zapalenia płuc jest trudne u dzieci, które nie potrafią wytworzyć zadowalającej plwociny do posiewu. Dlatego poleganie na metodach molekularnych, takich jak reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) i testy immunoenzymatyczne (EIA) w celu określenia prawdziwej etiologii zapalenia płuc, jest ważne, zwłaszcza w czasach, gdy infekcje mieszane są powszechne i mogą wiązać się z ciężkimi infekcjami.

Obecnie nie ma informacji na temat odpowiedniego czasu trwania antybiotykoterapii w niepowikłanym ciężkim pozaszpitalnym zapaleniu płuc (PZP). Powszechne jest również nadużywanie antybiotyków, co skutkuje słabą zgodnością i poważnymi skutkami ubocznymi.

Niewiele jest informacji na temat QOL dziecka z ciężkim zapaleniem płuc i jego rodzica. Ważne jest holistyczne podejście do medycyny, stąd tak ważna jest analiza obciążeń i problemów społecznych związanych z przyjęciem dzieci z zapaleniem płuc.

Dzieci, w przeciwieństwie do dorosłych, nie potrafią wyprodukować plwociny (próbki z dolnych dróg oddechowych) odpowiedniej do posiewu, który jest tradycyjną metodą identyfikacji bakterii sprawczych. Identyfikacja bakterii w wydzielinie nosowo-gardłowej (próbka z górnych dróg oddechowych) nie jest równoznaczna z tym, jaki organizm spowodował infekcję, ponieważ górne drogi oddechowe dziecka są często kolonizowane przez bakterie. Wykrywanie organizmu we krwi identyfikuje go jako organizm sprawczy. Jednak posiew krwi daje bardzo niską wydajność u dzieci z zapaleniem płuc, a łańcuchowa reakcja polimerazy (PCR) jest znacznie bardziej czuła w wykrywaniu bakterii we krwi, a co za tym idzie znacznie poprawi zdolność do określenia organizmu zakażającego.

W tym badaniu planowane jest opracowanie własnego zestawu do bakteryjnego PCR, który będzie wykrywał kilka różnych bakterii we krwi. Posiadamy już własny zestaw do wirusowego PCR i możliwość wykrywania bakterii atypowych metodą EIA. Obecnie prowadzone jest międzynarodowe badanie (Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]) dotyczące etiologii zapalenia płuc, ale badanie to obejmuje tylko 2 kraje azjatyckie (Tajlandię i Bangladesz)[5]. W Malezji w 2011 roku przeprowadzono badanie, w którym oceniano izolaty pneumokoków i wzorce wrażliwości na antybiotyki tylko w przypadku inwazyjnej choroby pneumokokowej[6]. Istnieją również badania dotyczące wirusowej etiologii zapalenia płuc[7]. Dlatego informacje na temat etiologii zapalenia płuc są wypaczone i obejmują organizmy związane ze szczepionką oraz wykorzystanie wydzieliny nosowo-gardłowej (NPS) do wykrywania wirusów.

Dowody przemawiające za właściwym czasem stosowania antybiotyków u hospitalizowanych dzieci z zapaleniem płuc są nieliczne. Uważamy, że konieczne jest przeprowadzenie randomizowanego, kontrolowanego badania porównującego tradycyjny czas trwania antybiotyków (≥ 7 dni) z krótszym czasem trwania antybiotyków < 7 dni). Nie ma badań oceniających czas trwania antybiotykoterapii u dzieci z ciężkim niepowikłanym zapaleniem płuc. Stawiamy hipotezę, że nie ma potrzeby dłuższego stosowania antybiotyków, które wiążą się jedynie ze słabą przestrzeganiem zaleceń i niepotrzebnymi skutkami ubocznymi.

Wreszcie, istnieje niewiele danych dotyczących jakości życia dzieci i rodziców w trakcie i po epizodzie zapalenia płuc. Ważne jest, aby zmierzyć wpływ tak powszechnej choroby zarówno na rodzica, jak i na pacjenta, a także ocenić wpływ postępowania medycznego na QOL, aby mieć bardziej holistyczne podejście do medycyny. Dwa poprzednie badania dotyczyły QOL. Jednym z nich było badanie porównujące wszystkie choroby ostre z chorobami przewlekłymi[8]. Drugi dotyczył WPR, ale bez użycia ustrukturyzowanych kwestionariuszy[9]

Metodologia

Randomizowane, podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo Dzieci w wieku od 3 miesięcy do <5 lat Przyjęte do szpitala University Malaya Medical Center (UMMC) z ciężkim pozaszpitalnym zapaleniem płuc Wiek kwalifikujący do badania: od 3 miesięcy do 59 miesięcy Płeć kwalifikująca się do badania: obie

Kryteria przyjęcia:

Dzieci przyjęte z ciężkim zapaleniem płuc, zdefiniowanym jako obecność wszystkich poniższych, jak zdefiniowano poniżej:

• od 3 miesięcy do 59 miesięcy
• Historia kaszlu i/lub duszności Złe samopoczucie przez <= 7 dni
• Zwiększona częstość oddechów ( ≥ 50/min w wieku ≤12 miesięcy, ≥ 40/min)
• Podczas badania stwierdza się którykolwiek z następujących objawów, który wymagałby przyjęcia: wciągnięcie klatki piersiowej, sinica, nasycenie powietrzem < 92%, słabe odżywianie lub letarg
• Udokumentowana gorączka (temperatura pachowa/centralna ≥ 38/38,5°C) w ciągu 24 godzin od przyjęcia
• Nieprawidłowy radiogram klatki piersiowej (CXR) z obecnością nacieków pęcherzykowych
• Reaguje na antybiotyki dożylne w ciągu pierwszych 72 godzin i może wrócić do domu z antybiotykami doustnymi, tj. koniec niedotlenienia i bezgorączkowe oraz zmniejszone objawy ze strony układu oddechowego

Kryteria wyłączenia:

Dzieci, które (a) są przenoszone z innego szpitala (b) odmawiają pobrania krwi (c) mają zdiagnozowaną przez lekarza astmę lub nawracającą chorobę świszczącego oddechu (d) mają zdiagnozowane zapalenie oskrzelików, tj. świszczący oddech u dziecka z CXR bez konsolidacji (e ) nie cierpisz na ostrą chorobę (tj. >7 dni) (f) nie możesz przyjść na wizytę kontrolną (g) nie masz pozaszpitalnego zapalenia płuc np. zachłystowe zapalenie płuc (h) mają powikłane zapalenie płuc z wysiękiem, odmą opłucnową, klinicznym podejrzeniem martwiczego zapalenia płuc (i) wymagają przyjęcia na oddział intensywnej opieki pediatrycznej (OIOM) lub zastosowania wentylacji nieinwazyjnej (j) istotne choroby współistniejące, które mogą zwiększać ryzyko powikłane zapalenie płuc- (k) wymaga innych antybiotyków, takich jak przeciwgronkowcowe lub makrolidy (l) ma infekcję pozapłucną, np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (m) są uczuleni na penicylinę (n) nie tolerują doustnych antybiotyków i (o) mają chorobę podstawową, która może predysponować do nawracającego zapalenia płuc

Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie Dzieci w wieku od 3 miesięcy do <5 lat Przyjęte do szpitala UMMC z ciężkim pozaszpitalnym zapaleniem płuc W pierwszej kolejności uzyska się świadomą, podpisaną zgodę rodziców. Wszystkie dzieci będą miały pełną morfologię krwi i pobrane CXR

Zostanie również pobrana dodatkowa krew i mocz, jak wyszczególniono poniżej:

A. Zostanie pobrana krew do PCR -streptococcus pneumoniae, gronkowiec złocisty, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

NPS dla bakterii i wirusów układu oddechowego (z hodowli i PCT-podobnie jak powyżej) Wszystkie te próbki zostaną przebadane w naszym szpitalnym laboratorium. Jeśli próbki nie mogą być natychmiast przetworzone, będą przechowywane w zamrażarce o temperaturze -80 st. C, z wyjątkiem NPS do hodowli bakteryjnej.

Wszystkie dane będą gromadzone podczas rejestracji i podczas każdej wizyty kontrolnej na standardowym arkuszu danych. Podstawowe dane demograficzne (wiek, płeć, adres, pochodzenie etniczne, wielkość gospodarstwa domowego, dochód, wykształcenie rodziców, opiekunowie, sprzęt gospodarstwa domowego) oraz informacje medyczne (historia urodzenia, karmienie piersią i odstawienie od piersi, wzrost, szczepienia, ekspozycja na dym tytoniowy, współchorobowość, codzienne informacje o hospitalizacji ) zostaną uzyskane od rodziców oraz karty medyczne. Rejestrowane będą również wyniki CXR i rutynowych badań krwi.

Jakość życia, poziom stresu, nasilenie choroby rodziców i dzieci z zapaleniem płuc będą oceniane również w tych punktach czasowych: podczas przyjęcia (średnio 3-5 dni) i podczas wizyt kontrolnych (średnio po 4 tyg. 3 miesiące (tylko rozmowa telefoniczna bez podania kwestionariusza), 6 miesięcy, 1 rok po epizodzie zapalenia płuc) przy użyciu następujących kwestionariuszy: Pediatryczna zastępcza jakość życia na kaszel-8 (PCQOL-8), Kanadyjska skala ostrej choroby układu oddechowego i grypy (CARIFS ) (tylko w szpitalu), dzienniczek kaszlu (w domu, codziennie przez 1 miesiąc), Depresja Lęk Stres Skala 21 (DASS21).

PCQOL-8 i DASS21 zostały przetłumaczone i zatwierdzone w Bahasa Melayu. CARIFS i dziennik kaszlu zostały niedawno przetłumaczone na język Bahasa Melayu i pilotowane na potrzeby tego badania.

Zabiegi będą podawane dopiero po co najmniej 48-72 godzinach dożylnego (IV) antybiotyku (penicylina/ampicylina/amoksycylina-kwas klawulanowy/cefuroksym) i pacjenci są gotowi do wypisu: brak gorączki, poprawa objawów ze strony układu oddechowego, saturacja > 92% w powietrzu i gotowe do przekształcenia w doustne antybiotyki.

Ramię 1: Amoksycylina z kwasem klawulanowym dwa razy dziennie (22,5 mg/kg/dawkę) przez 10 dni Ramię 2: Dwa razy dziennie doustne podawanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym (22,5 mg/kg/dawkę) przez 3 dni, a następnie doustne placebo przez 7 dni losowe zabiegi zostaną przydzielone za pomocą wygenerowanej komputerowo sekwencji numerów i będą nadzorowane przez statystyka.

Wszystkie leki będą przygotowywane i wydawane przez dział apteczny w formie zawiesiny. Wygląd placebo będzie podobny do aktywnego leku. Badacze i badani zostaną zaślepieni.

Przy wypisie rodzice zostaną poproszeni o wypełnienie w domu dzienniczka kaszlu. Kryteria niepowodzenia/wyjścia z leczenia zostaną spełnione, jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych przypadków: zgon, nawrót gorączki ≥38°C (pacha) z objawami zapalenia płuc ze strony układu oddechowego, hipoksemia < 92% w powietrzu), konieczność leczenia antybiotykami, nowe zmiany CXR.

Przy wypisie dzieci będą poddawane obserwacji w regularnych odstępach czasu co 4 tygodnie, 3 miesiące (telefon), 6 miesięcy i 1 rok, aby upewnić się, że czują się dobrze, a także wykryć szczątkowe lub nawracające objawy ze strony układu oddechowego, np. obecność kaszlu/duszności/gorączki , nawrót zapalenia płuc i innych chorób układu oddechowego, gorączka i infekcja górnych dróg oddechowych, wzrost, konieczność nieplanowanych wizyt lekarskich w przypadku objawów ze strony układu oddechowego, konieczność leczenia antybiotykami w przypadku objawów ze strony układu oddechowego/ze strony górnych dróg oddechowych, nieprawidłowe objawy fizykalne, w okresie 1 rok po wypisie ze szpitala. Działania niepożądane antybiotyków m.in. rejestrowane będą wymioty, biegunka, wysypka i przestrzeganie (zwrócone puste butelki) leków.

CXR zostanie powtórzony po 4 tygodniach i po 1 roku (jeśli istnieją wskazania kliniczne). Zostaną one ocenione przez radiologa, który będzie zamaskowany podczas przydzielonego leczenia.

W wieku 12 miesięcy, jeśli wiek na to pozwala, dzieci zostaną poproszone o wykonanie badań czynnościowych płuc.

Podczas tych obserwacji otrzymają kwestionariusze: PCQOL-8, DASS21. Podczas 4-tygodniowego wypisu zostanie pobrany CXR oraz krew i NPS w celu zbadania organizmów bakteryjnych i wirusowych. Po 4 tygodniach codzienne dzienniki kaszlu zostaną zebrane i przejrzane.

Obliczenie wielkości próby opiera się na głównym celu. Spodziewamy się 20% różnicy wyższości w rozszerzonym schemacie antybiotykowym i zakładając 20% przerwanie leczenia, wielkość próby powinna wynosić 204 dzieci (102 w każdej grupie).

Dane zostaną przedstawione zgodnie z wytycznymi CONSORT dotyczącymi zgłaszania RCT. Analizę przeprowadzi dr Rafdzah, statystyk. We wszystkich analizach zastosowane zostanie podejście zgodne z zamiarem leczenia. W przypadku głównego celu, tj. wyniku klinicznego różnych czasów trwania antybiotykoterapii, głównymi punktami końcowymi są: (a) wyleczenie kliniczne – całkowite ustąpienie objawów podmiotowych i podmiotowych po 4 tygodniach, (b) odsetek dzieci bez przewlekłych objawów ze strony układu oddechowego lub objawów przedmiotowych w 12-miesięczna obserwacja, przy użyciu ilorazu szans (95% CI) z regresją logistyczną i regresją liniową. W przypadku zmiennych ciągłych zostaną użyte testy t i testy Manna-Whitneya w zależności od normalności danych. Dla każdej grupy zostanie skonstruowana krzywa Kaplana-Meiera dla czasu do następnej choroby układu oddechowego i hospitalizacji, a proporcje zostaną porównane za pomocą modeli regresji. W przypadku częstości występowania patogenów układu oddechowego, zgłoszona zostanie punktowa częstość występowania, a wielowymiarowa regresja logistyczna dostosowana do wyjściowego nosicielstwa i oporności na antybiotyki zbada wpływ czasu trwania leczenia na różne organizmy, w szczególności Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae i Staph aureus.