Zkouška ideálního trvání perorálních antibiotik u dětí s pneumonií

Úvod:

Pneumonie je jednou z nejčastějších příčin úmrtí u dětí mladších 5 let a jedná se o úmrtí, kterým lze předejít.[1,2] To je také důležitá příčina nemocnosti, obzvláště když to je opakující se nebo hrozný jak to může být spojeno s budoucím dospělým plicním onemocněním. Určení etiologie pneumonie je obtížné u dětí, které nemohou produkovat uspokojivé sputum pro kultivaci. Proto je spoléhání se na molekulární metody, jako je polymerázová řetězová reakce (PCR) a enzymatické imunotesty (EIA), které sledují sérologický vzestup ke stanovení skutečné etiologie pneumonie, důležité zejména v době, kdy jsou běžné smíšené infekce a mohou být spojeny se závažnými infekcemi.

V současné době nejsou k dispozici žádné informace o vhodné délce podávání antibiotik u nekomplikované těžké komunitní pneumonie (CAP). Existuje také nekontrolovatelné nadměrné užívání antibiotik, které má za následek špatnou komplianci a významné vedlejší účinky.

O QOL dítěte s těžkou pneumonií a jeho rodiče je málo informací. Je důležité mít k medicíně holistický přístup, a proto je důležité analyzovat zátěž a sociální problémy spojené s dětmi přijatými se zápalem plic.

Na rozdíl od dospělých děti nemohou produkovat sputum (vzorek z dolních cest dýchacích) vhodné pro kultivaci, což je tradiční metoda identifikace původců bakterií. Identifikace bakterií v nazofaryngeálních sekretech (vzorek horních cest dýchacích) se nerovná tomu, že tento organismus způsobuje infekci, protože horní cesty dýchací dítěte jsou často kolonizovány bakteriemi. Detekce organismu v krvi jej identifikuje jako původce. Hemokultura má však velmi nízkou výtěžnost u dětí s pneumonií a polymerázová řetězová reakce (PCR) je mnohem citlivější při detekci bakterií v krvi, a proto výrazně zlepší schopnost určit infekční organismus.

V této studii je plánován vývoj naší vlastní bakteriální PCR soupravy, která bude detekovat několik různých bakterií v krvi. Máme již vlastní soupravu pro virovou PCR a schopnost detekovat atypické bakterie pomocí EIA. V současné době existuje mezinárodní studie (Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]), která se zabývá etiologií pneumonie, ale tato studie zahrnuje pouze 2 asijské země (Thajsko a Bangladéš)[5]. V Malajsii proběhla v roce 2011 studie, která sledovala izoláty pneumokoků a vzorce citlivosti na antibiotika pouze u invazivních pneumokokových onemocnění[6]. Existují také studie, které se zabývají virovou etiologií pneumonie[7]. Proto jsou informace o etiologii pneumonie zkreslené na ty, které zahrnují organismy spojené s vakcínou a použití nazofaryngeálních sekretů (NPS) k detekci virů.

Důkazy o vhodné délce trvání antibiotik, která by měla být používána u hospitalizovaných dětí s pneumonií, jsou vzácné. Považujeme za nezbytné provést randomizovanou kontrolovanou studii srovnávající tradiční trvání antibiotik (≥ 7 dní) oproti kratšímu trvání antibiotik < 7 dní. Neexistují žádné studie sledující trvání antibiotik u dětí s těžkou nekomplikovanou pneumonií. Předpokládáme, že není potřeba delší trvání antibiotik, které jsou spojeny pouze se špatnou compliance a zbytečnými vedlejšími účinky.

A konečně, existuje jen málo údajů o kvalitě života dětí a rodičů během a po pneumonické epizodě. Je důležité změřit dopad takového běžného onemocnění na rodiče i pacienta a také posoudit dopad lékařské péče na QOL, abychom měli k medicíně holističtější přístup. Dvě předchozí studie se zabývaly QOL. Jednou z nich byla studie porovnávající všechna akutní onemocnění s chronickými onemocněními[8]. Druhý se zabýval SZP, ale bez použití strukturovaných dotazníků[9].

Metodologie

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie Děti ve věku od 3 měsíců do <5 let Přijaty do nemocnice University Malaya Medical Center (UMMC) s těžkou komunitní pneumonií Způsobilost Věk způsobilý pro studii: 3 měsíce až 59 měsíců Pohlaví způsobilá pro studii: oba

Kritéria pro zařazení:

Děti přijaté s těžkou pneumonií definovanou přítomností všech následujících, jak je definováno níže:

• Od 3 měsíců do 59 měsíců
• Anamnéza kašle a/nebo dušnosti Nezdravý po dobu <= 7 dní
• Zvýšená dechová frekvence (≥ 50/min, pokud je ≤ 12 měsíců, ≥ 40/min)
• Při vyšetření jsou přítomny některé z následujících příznaků/symptomů, které by vyžadovaly přijetí: retrakce hrudníku, cyanóza, saturace < 92 % vzduchem, špatné krmení nebo letargie
• Zdokumentovaná horečka (axilární/centrální teplota ≥ 38/38,5 °C) do 24 hodin od přijetí
• Abnormální rentgenový snímek hrudníku (CXR) s přítomností alveolárních infiltrátů
• Reaguje na IV antibiotika do prvních 72 hodin a je schopen jít domů s perorálními antibiotiky, tj. již žádná hypoxie a afebrilie a snížené respirační příznaky

Kritéria vyloučení:

Děti, které (a) jsou převezeny z jiné nemocnice (b) odmítají odběr krve (c) mají lékařem diagnostikované astma nebo recidivující onemocnění s pískoty (d) mají diagnózu bronchiolitidy, tj. pískoty u dítěte s CXR bez konsolidace (např. ) netrpí akutním onemocněním (tj. >7 dní) f) nemohou přijít na kontrolu g) nemají komunitní pneumonii, např. aspirační pneumonie (h)mají komplikovanou pneumonii s výpotkem, pneumotoraxem, klinickým podezřením na nekrotizující pneumonii (i)vyžadují přijetí na dětskou jednotku intenzivní péče (PICU) nebo použití neinvazivní ventilace (j)významné komorbidity, které mohou zvýšit riziko onemocnění komplikovaná pneumonie- (k) potřebujete jiná antibiotika, jako jsou antistafy nebo makrolidy; (l)máte mimoplicní infekci, např. meningitida (m)jsou alergičtí na penicilin (n) nejsou schopni tolerovat perorální antibiotika a (o)mají základní onemocnění, které může predisponovat k opakujícímu se zápalu plic

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie Děti ve věku od 3 měsíců do <5 let Přijaté do nemocnice UMMC s těžkou komunitou získanou pneumonií Nejprve bude od rodičů získán informovaný podepsaný souhlas. Všem dětem bude proveden kompletní krevní obraz a CXR

Bude také odebrána další krev a moč, jak je podrobně popsáno níže:

A. Bude odebrána krev na PCR -streptococcus pneumoniae, staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pnuemoniae, Chlamydia pneumoniae.

NPS na respirační bakterie a viry (kulturou a PCT-podobné jako výše) Všechny tyto vzorky budou testovány v naší nemocniční laboratoři. Pokud vzorky nelze zpracovat okamžitě, budou uloženy v mrazáku -80 °C s výjimkou NPS pro bakteriální kultivaci.

Všechna data budou shromážděna při zápisu a při každé následné návštěvě na standardizovaném datovém listu. Základní demografické údaje (věk, pohlaví, adresa, etnická příslušnost, velikost domácnosti, příjem, vzdělání rodičů, pečovatelé, domácí spotřebiče) a lékařské informace (porodní historie, kojení a odstavení, růst, imunizace, kouření, komorbidita, informace o denní hospitalizaci ) získáte od rodičů a lékařských tabulek. Zaznamenány budou také snímky CRT a výsledky běžných krevních testů.

Kvalita života, míra stresu, závažnost onemocnění, rodičů a dětí se zápalem plic bude hodnocena i v těchto časových bodech: při jejich přijetí (průměr 3-5 dnů) a při sledování (průměrně 4 týdny, 3 měsíce (pouze telefonický hovor bez vyplnění dotazníku), 6 měsíců, 1 rok po jejich pneumonické epizodě) pomocí následujících dotazníků – Pediatrická zástupná kvalita života při kašli – 8 (PCQOL-8), kanadská škála akutních respiračních onemocnění a chřipky (CARIFS ) (pouze v nemocnici), deník proti kašli (doma, denně po dobu 1 měsíce), škála deprese, úzkosti a stresu 21 (DASS21).

PCQOL-8 a DASS21 byly přeloženy a ověřeny v Bahasa Melayu. CARIFS a deník o kašli byly nedávno přeloženy v Bahasa Melayu a pilotovány pro účely této studie.

Léčba bude podávána až po minimálně 48-72 hodinách intravenózního (IV) antibiotika (penicilin/ampicilin/ amoxicilin-klavulanátová kyselina/cefuroxim) a pacienti jsou připraveni k propuštění: afebrilie, zlepšení respiračních symptomů a známek, saturace > 92 % ve vzduchu a připraven k převedení na perorální antibiotika.

Rameno 1: Dvakrát denně perorální amoxicilin-klavulanát (22,5 mg/kg/dávka) po dobu 10 dnů Rameno 2: Dvakrát denně perorální amoxicilin-klavulanát (22,5 mg/kg/dávka) po dobu 3 dnů a následně perorální placebo po dobu 7 dnů náhodná ošetření budou přidělována pomocí počítačem generované číselné sekvence a budou pod dohledem statistika.

Všechny léky připraví a vydá oddělení lékárny v suspenzní formě. Vzhled placeba bude podobný aktivní medikaci. Vyšetřovatelé a subjekty budou oslepeni.

Při propuštění budou rodiče požádáni, aby si doma vyplnili denní deník proti kašli. Kritéria selhání/ukončení léčby budou splněna, pokud nastane některá z následujících situací: smrt, recidiva horečky ≥38 °C (axila) s respiračními známkami pneumonie, hypoxémie < 92 % na vzduchu), potřeba antibiotické léčby, nové změny na CRT.

Po propuštění budou děti sledovány v pravidelných intervalech 4 týdny, 3 měsíce (telefonát), 6 měsíců a 1 rok, aby se zajistilo, že jsou v pořádku, a také kvůli detekci reziduálních nebo opakujících se respiračních příznaků, jako je přítomnost kašle/dušnosti/horečky , opakování pneumonie a jiných respiračních onemocnění, horečka a infekce horních cest dýchacích (URTI), růst, potřeba neplánovaných návštěv zdravotní péče kvůli respiračním symptomům, potřeba antibiotické léčby respiračních symptomů/horních cest dýchacích, abnormální fyzické nálezy, po dobu 1 rok po propuštění z nemocnice. Nežádoucí účinky antibiotik, např. bude zaznamenáno zvracení, průjem, vyrážka a adherence (vrácené prázdné lahvičky) na léky.

CXR se bude opakovat za 4 týdny a za 1 rok (pokud je to klinicky indikováno). Ty budou hodnoceny radiologem, který bude maskován pro přidělenou léčbu.

Ve 12 měsících, pokud to věk dovolí, budou děti požádány, aby provedly testy funkce plic.

Během těchto kontrol jim budou poskytnuty dotazníky: PCQOL-8, DASS21. Po 4 týdnech propuštění bude odebrán CXR, stejně jako krev a NPS pro testování na bakteriální a virové organismy. Po 4 týdnech budou denní deníky o kašli shromážděny a přezkoumány.

Výpočet velikosti vzorku je založen na primárním cíli. Očekáváme 20% rozdíl v převaze v rozšířeném antibiotickém režimu a za předpokladu 20% výpadku by velikost vzorku měla být 204 dětí (102 v každé větvi).

Údaje budou prezentovány v souladu s pokyny CONSORT pro podávání zpráv o RCT. Analýzu provede Dr. Rafdzah, statistik. Pro všechny analýzy bude použit přístup „intent to treat“. Pro primární cíl, tj. klinický výsledek různých dob trvání antibiotik, jsou hlavními sledovanými výsledky (a) klinické vyléčení-úplné vymizení symptomů a známek ve 4 týdnech,(b) podíl dětí bez chronických respiračních symptomů nebo známek v 12měsíční sledování s použitím poměru šancí (95 % CI) s logistickou regresí a lineární regresí. Pro spojité proměnné budou použity t-testy a Mann-Whitneyho testy v závislosti na normalitě dat. Pro každou skupinu bude sestrojena Kaplan-Meierova křivka pro dobu do dalšího respiračního onemocnění a hospitalizace a proporce budou porovnány pomocí regresních modelů. Pokud jde o prevalenci respiračních patogenů, bodová prevalence bude hlášena na a vícerozměrná logistická regrese upravující základní přenos a rezistenci na antibiotika bude zkoumat účinky trvání léčby na různé organismy, zejména Streptococcus pneumoniae a Haemophilus influenzae a Staph aureus.