Försök om den idealiska varaktigheten av orala antibiotika hos barn med lunginflammation

Introduktion:

Lunginflammation är den enskilt största dödsorsaken hos barn under 5 år och dessa är dödsfall som kan förebyggas.[1,2] Det är också en viktig orsak till sjuklighet, särskilt när det är återkommande eller allvarligt eftersom det kan vara kopplat till framtida lungsjukdom hos vuxna.[3] Att fastställa etiologin för lunginflammation är svårt hos barn som inte kan producera tillfredsställande sputum för odling. Därför är beroendet av molekylära metoder som polymeraskedjereaktion (PCR) och enzymimmunoanalyser (EIA) som tittar på serologisk ökning för att fastställa den verkliga etiologin för lunginflammation viktigt, särskilt i en tid där blandade infektioner är vanliga och kan vara associerade med allvarliga infektioner.

Det finns för närvarande ingen information om lämplig varaktighet av antibiotika för okomplicerad svår samhällsförvärvad pneumoni (CAP). Det finns också en skenande överanvändning av antibiotika som resulterar i dålig följsamhet och betydande biverkningar.

Det finns lite information om QOL för barnet med svår lunginflammation och hans förälder. Det är viktigt att ha ett holistiskt förhållningssätt till medicin därav vikten av att analysera bördan och sociala problem förknippade med barn som tagits in med lunginflammation.

Till skillnad från vuxna kan barn inte producera sputum (nedre luftvägsprov) som är lämpligt för odling, vilket är den traditionella metoden för att identifiera de orsakande bakterierna. Identifiering av bakterier i nasofaryngeala sekret (övre luftvägsprov) är inte detsamma som att den organism som orsakar infektionen eftersom den övre luftvägen hos ett barn ofta koloniseras av bakterier. Att upptäcka organismen i blod identifierar den som den orsakande organismen. Blodkultur har dock ett mycket lågt utbyte hos barn med lunginflammation och polymeraskedjereaktion (PCR) är mycket känsligare för att upptäcka bakterier i blod och kommer därför att markant förbättra förmågan att bestämma infekterande organism.

Utveckling av vårt eget bakteriella PCR-kit som ska upptäcka flera olika bakterier i blodet planeras i denna studie. Vi har redan ett internt viralt PCR-kit och möjligheten att upptäcka atypiska bakterier via EIA. För närvarande finns det en internationell studie (Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]) som tittar på etiologin till lunginflammation, men denna studie involverar endast 2 asiatiska länder (Thailand och Bangladesh)[5]. I Malaysia gjordes 2011 en studie som tittade på pneumokockisolat och antibiotikakänslighetsmönster endast på invasiv pneumokocksjukdom[6]. Det finns också studier som tittar på viral etiologi för lunginflammation[7]. Därför är information om etiologin för lunginflammation skev till de som involverar vaccinassocierade organismer och användning av nasofarynxsekret (NPS) för att upptäcka virus.

Bevisen för lämplig varaktighet av antibiotika som bör användas till sjukhusvårdade barn med lunginflammation är knappa. En randomiserad kontrollerad studie som jämför traditionell duration av antibiotika (≥ 7 dagar) mot kortare duration av antibiotika < 7 dagar) är vad vi anser är nödvändigt. Det finns inga studier som tittar på antibiotikans varaktighet hos barn med svår okomplicerad lunginflammation. Vi antar att det inte finns något behov av en längre varaktighet av antibiotika som bara är förknippade med dålig följsamhet och onödiga biverkningar.

Slutligen finns det få data om livskvalitet hos barn och föräldrar under och efter en pneumonisk episod. Det är viktigt att mäta effekten av en sådan vanlig sjukdom på både förälder och patient samt att bedöma effekten av medicinsk behandling på QOL för att få ett mer holistiskt förhållningssätt till medicin. Två tidigare studier har tittat på QOL. Den ena var en studie som jämförde alla akuta sjukdomar med kroniska sjukdomar[8]. Den andra tittade på CAP men utan användning av strukturerade frågeformulär[9]

Metodik

Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad prövning Barn i åldrarna 3 månader till <5 år Inlagda på University Malaya Medical Center (UMMC) sjukhus med en svår gemenskapsförvärvad lunginflammation.

Inklusionskriterier:

Barn som tagits in med svår lunginflammation enligt definitionen av närvaron av alla följande enligt definitionen nedan:

• 3 månader till 59 månader gammal
• Historik med hosta och/eller andnöd. Mår dåligt i <= 7 dagar
• Ökad andningsfrekvens (≥ 50/min om ≤12 månader gammal, ≥ 40/min)
• Något av följande tecken/symtom är närvarande vid undersökning som skulle nödvändiggöra intagning: bröstretraktioner, cyanos, mättnad < 92 % på luft, dålig matning eller letargi
• Dokumenterad feber (axillär/central temp ≥ 38/38,5°C) inom 24 timmar efter antagningen
• Onormal lungröntgen (CXR) med närvaro av alveolära infiltrat
• Svarar på IV-antibiotika under de första 72 timmarna och kan gå hem med orala antibiotika, d.v.s. inte längre hypoxi och afebrila och minskade luftvägssymtom

Exklusions kriterier:

Barn som (a) flyttas från ett annat sjukhus (b) vägrar ta blod (c) har en läkare som diagnostiserats med astma eller återkommande väsande andningssjukdom (d) har diagnosen bronkiolit, dvs. väsande andning hos ett barn med en CXR utan konsolidering (t. ) inte har en akut sjukdom (dvs >7 dagar) (f) inte kan komma för uppföljning (g) inte har samhällsförvärvad lunginflammation t.ex. aspirationspneumoni (h)ha en komplicerad lunginflammation med effusion, pneumothorax, klinisk misstanke om nekrotiserande lunginflammation (i)kräver inläggning på pediatrisk intensivvårdsavdelning (PICU) eller användning av icke-invasiv ventilation (j)betydande komorbiditeter som kan öka risken för att ha en komplicerad lunginflammation- (k) behöver andra antibiotika som anti-staph eller makrolider (l)ha en extrapulmonell infektion t.ex. meningit (m)är allergiska mot penicillin (n) kan inte tolerera orala antibiotika och (o)har underliggande sjukdom som kan predisponera för återkommande lunginflammation

Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad prövning Barn i åldrarna 3 månader till <5 år Inlagda på UMMC-sjukhus med en allvarlig samhällsförvärvad lunginflammation. Informerat undertecknat samtycke erhålls först från föräldrarna. Alla barn kommer att få fullt blodvärde och CXR tas

Ytterligare blod och urin enligt nedan kommer också att tas:

a. Blod för PCR -streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pnuemoniae, Chlamydia pneumoniae kommer att tas.

NPS för luftvägsbakterier och virus (genom odling och PCT-liknande ovan) Alla dessa prover kommer att testas i vårt sjukhuslaboratorium. Om prover inte kan bearbetas omedelbart, kommer de att förvaras i en -80 grader C frys med undantag för NPS för bakteriekultur.

All data kommer att samlas in vid inskrivningen och vid varje uppföljningsbesök på ett standardiserat datablad. Demografiska basdata (ålder, kön, adress, etnicitet, hushållsstorlek, inkomst, föräldrautbildning, vårdgivare, hushållsapparater) och medicinsk information (födelsehistoria, amning och avvänjning, tillväxt, immunisering, rökexponering, samsjuklighet, information om daglig sjukhusvistelse ) kommer att erhållas från föräldrar och medicinska diagram. CXR och rutinmässiga blodprovsresultat kommer också att registreras.

Livskvalitet, stressnivå, sjukdomens svårighetsgrad, för föräldrar och barn med lunginflammation, kommer också att bedömas vid dessa tidpunkter: under deras inläggning (i genomsnitt 3-5 dagar) och under uppföljningar (i genomsnitt vid, 4 veckor, 3 månader (endast telefonsamtal utan frågeformulär), 6 månader, 1 år efter deras pneumoniska episod) med hjälp av följande frågeformulär-Pediatrisk proxyhosta livskvalitet-8 (PCQOL-8), Canadian Acute Respiratory Illness and Flu Scale (CARIFS) ) (endast på sjukhus), hostdagbok (hemma, dagligen i 1 månad), Depression Ångest Stressskala 21( DASS21).

PCQOL-8 och DASS21 har översatts och validerats på Bahasa Melayu. CARIFS och hostdagboken översattes nyligen till Bahasa Melayu och testades för syftet med denna studie.

Behandlingar kommer att ges först efter minst 48-72 timmar med intravenös(IV) antibiotika (penicillin/ampicillin/amoxicillin-klavulanatsyra/cefuroxim) och patienterna är redo för utskrivning: afebril, förbättrade andningssymtom och tecken, mättnad > 92 % i luften och redo att omvandlas till orala antibiotika.

Arm 1: oralt amoxicillin-klavulanat två gånger om dagen (22,5 mg/kg/dos) i 10 dagar. slumpmässiga behandlingar kommer att tilldelas via datorgenererad nummersekvens och kommer att övervakas av en statistiker.

Alla mediciner kommer att förberedas och dispenseras av apoteksavdelningen i suspensionsform. Utseendet på placebo kommer att likna det aktiva läkemedlet. Utredare och försökspersoner kommer att förblindas.

Vid utskrivningen kommer föräldrar att uppmanas att fylla i en daglig hostdagbok hemma. Kriterier för misslyckande/avslut av behandling kommer att uppfyllas om något av följande inträffar: död, återväxt av feber ≥38 °C (axill) med andningstecken på lunginflammation, hypoxemi < 92 % i luften), behov av antibiotikabehandling, nya förändringar i CXR.

Vid utskrivning kommer barn att följas upp med regelbundna intervall om 4 veckor, 3 månader (telefonsamtal), 6 månader och 1 år, för att säkerställa att de mår bra och även för att upptäcka kvarvarande eller återkommande luftvägssymtom, t.ex. hosta/andnöd/feber , återfall av lunginflammation och andra luftvägssjukdomar, feber och övre luftvägsinfektion (URTI), tillväxt, behov av oplanerade vårdbesök för luftvägssymtom, behov av antibiotikabehandlingar för luftvägs-/övre luftvägssymtom, onormala fysiska fynd, under en period av 1 år efter utskrivning från sjukhus. Biverkningar av antibiotika t.ex. kräkningar, diarré, hudutslag och följsamhet (återlämnade tomma flaskor) till medicinering kommer att registreras.

CXR kommer att upprepas efter 4 veckor och efter 1 år (om kliniskt indicerat). Dessa kommer att bedömas av en radiolog som kommer att maskeras till tilldelad behandling.

Vid 12 månader, om åldern tillåter det, kommer barn att uppmanas att utföra lungfunktionstester.

Under dessa uppföljningar kommer de att få frågeformulär: PCQOL-8, DASS21. Vid 4 veckors utskrivning kommer CXR samt blod och NPS att samlas in för testning för bakteriella och virala organismer. Efter 4 veckor kommer dagliga hostdagböcker att samlas in och granskas.

Beräkning av provstorlek baseras på det primära syftet. Vi förväntar oss en 20% överlägsenhetsskillnad i den utökade antibiotikaregimen och om man antar ett bortfall på 20% bör provstorleken vara 204 barn (102 i varje arm).

Data kommer att presenteras i enlighet med CONSORTs riktlinjer för rapportering om RCT. Analysen kommer att göras av Dr Rafdzah, en statistiker. En intention to treat-metod kommer att användas för alla analyser. För det primära syftet, dvs. det kliniska resultatet av de olika antibiotikadurationerna, är de huvudsakliga resultaten som tittas på (a) klinisk bot-komplett upplösning av symtom och tecken vid 4 veckor, (b) andel barn utan kroniska luftvägssymtom eller tecken vid 12 månaders uppföljning, med oddskvot (95%CI) med logistisk regression och linjär regression. För kontinuerliga variabler kommer t-tester och Mann-Whitney-tester att användas beroende på normaliteten hos data. En Kaplan-Meier-kurva kommer att konstrueras för varje grupp för tiden till nästa luftvägssjukdom och sjukhusvistelse och proportioner kommer att jämföras med regressionsmodeller. För prevalens av respiratoriska patogener kommer punktprevalens att rapporteras om och multivariabel logistisk regression, justering för baslinjebärande och antibiotikaresistens kommer att undersöka effekterna av behandlingslängd på de olika organismerna, särskilt Streptococcus pneumoniae och Haemophilus influenzae och Staph aureus.