소아 폐렴에서 경구용 항생제의 이상적인 투여기간에 관한 임상시험

소개:

폐렴은 5세 미만 어린이의 가장 큰 단일 사망 원인이며 이는 예방 가능한 사망입니다.[1,2] 그것은 또한 이환율의 중요한 원인이며, 특히 그것이 미래의 성인 폐 질환과 연결될 수 있기 때문에 재발하거나 중증일 때 그러합니다.[3] 배양을 위한 만족스러운 가래를 생산할 수 없는 소아에서 폐렴의 병인을 결정하는 것은 어렵습니다. 따라서 폐렴의 진정한 병인학을 결정하기 위해 혈청학적 상승을 관찰하는 PCR(polymerase chain reaction) 및 EIA(Enzyme immunoassays)와 같은 분자적 방법에 대한 의존은 특히 혼합 감염이 흔하고 심각한 감염과 관련될 수 있는 시대에 중요합니다.

합병증이 없는 중증 지역사회획득폐렴(CAP)에 대한 적절한 항생제 투여 기간에 대한 정보는 현재 없습니다. 또한 순응도 저하와 심각한 부작용을 초래하는 항생제 남용이 만연해 있습니다.

중증 폐렴 아동과 그 부모의 QOL에 대한 정보는 거의 없습니다. 의학에 대한 전체론적 접근이 중요하므로 폐렴으로 입원한 어린이와 관련된 부담 및 사회적 문제를 분석하는 것이 중요합니다.

소아는 성인과 달리 원인균을 동정하는 전통적인 방법인 배양에 적합한 객담(하부호흡기 검체)을 생산하지 못합니다. 비인두 분비물(상부 호흡기 검체)에서 박테리아를 식별하는 것은 어린이의 상기도가 종종 박테리아에 의해 집락화되기 때문에 감염을 일으키는 유기체와 동일하지 않습니다. 혈액에서 유기체를 검출하면 이를 원인 유기체로 식별합니다. 그러나 혈액 배양은 폐렴이 있는 소아에서 매우 낮은 수율을 가지며 PCR(중합 효소 연쇄 반응)은 혈액 내 박테리아를 검출하는 데 훨씬 더 민감하므로 감염 유기체를 결정하는 능력을 현저하게 향상시킬 것입니다.

이 연구에서는 혈액 내 여러 박테리아를 검출할 자체 세균 PCR 키트 개발이 계획되어 있습니다. 우리는 이미 사내 바이러스 PCR 키트와 EIA를 통해 비정형 박테리아를 검출할 수 있는 능력을 가지고 있습니다. 현재 폐렴의 병인을 조사하는 국제적 연구(Pneumonia Etiology Research for Child Health[PERCH])가 있지만 이 연구는 아시아 국가 2개국(태국과 방글라데시)만을 대상으로 합니다[5]. 말레이시아에서는 2011년에 침습성 폐렴구균 질환에 대해서만 폐렴구균 분리주와 항생제 감수성 패턴을 조사한 연구가 있었습니다[6]. 폐렴의 바이러스 병인을 조사한 연구도 있습니다[7]. 따라서 폐렴의 병인학에 대한 정보는 백신 관련 유기체와 비인두 분비물(NPS)을 사용하여 바이러스를 검출하는 것과 관련된 정보로 치우쳐 있습니다.

폐렴으로 입원한 소아에게 사용해야 하는 항생제의 적절한 기간에 대한 증거는 거의 없습니다. 전통적인 항생제 사용 기간(≥ 7일)과 더 짧은 항생제 사용 기간(< 7일)을 비교하는 무작위 대조 시험이 필요하다고 생각합니다. 합병증이 없는 심각한 폐렴이 있는 소아에서 항생제의 지속 기간을 조사한 연구는 없습니다. 우리는 순응도가 낮고 불필요한 부작용만 있는 항생제를 더 오래 사용할 필요가 없다고 가정합니다.

마지막으로, 폐렴 에피소드 동안과 이후에 어린이와 부모의 삶의 질에 대한 데이터가 거의 없습니다. 이러한 일반적인 질병이 부모와 환자 모두에게 미치는 영향을 측정하고 의료 관리가 QOL에 미치는 영향을 평가하여 보다 전체론적인 의학 접근을 하는 것이 중요합니다. 두 개의 이전 연구에서 QOL을 조사했습니다. 하나는 모든 급성 질환을 만성 질환과 비교하는 연구였습니다[8]. 다른 하나는 CAP를 살펴보았지만 구조화된 설문지를 사용하지 않았습니다.[9]

방법론

무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험 생후 3개월에서 5세 미만의 어린이 중증 지역사회 획득 폐렴으로 UMMC(University Malaya Medical Center) 병원에 입원 연구 적격 연령: 3개월~59개월 연구 적격 성별: 둘 다

포함 기준:

아래에 정의된 바와 같이 다음의 모든 존재로 정의되는 중증 폐렴으로 입원한 어린이:

• 생후 3개월 ~ 59개월
• 기침 및/또는 숨가쁨 병력 7일 이하 동안 몸이 좋지 않음
• 호흡수 증가(생후 ≤ 12개월인 경우 ≥ 50/min, ≥ 40/min)
• 검사 시 입원이 필요한 다음 징후/증상이 나타납니다: 흉부 수축, 청색증, 공기 중 포화도 < 92%, 수유 불량 또는 기면
• 기록된 발열(겨드랑이/중앙 온도 ≥ 38/38.5°C) 입장 후 24시간 이내
• 폐포 침윤이 있는 비정상적인 흉부 방사선 사진(CXR)
• 첫 72시간까지 IV 항생제에 반응하고 경구용 항생제로 집에 갈 수 있습니다.

제외 기준:

(a) 다른 병원에서 이송된 아동 (b) 수혈을 거부한 아동 (c) 의사의 천식 또는 재발성 쌕쌕거림 질환 진단을 받은 아동 (d) 세기관지염 진단을 받은 아동 ) 급성 질환이 없는 경우(예: >7일) (f) 후속 조치를 위해 올 수 없는 경우 (g) 지역사회 획득 폐렴이 없는 경우(예: 흡인성 폐렴 (h)삼출, 기흉, 괴사성 폐렴의 임상적 의심을 동반한 복잡한 폐렴이 있음 (i)소아 집중 치료실(PICU) 입원 또는 비침습적 환기 사용이 필요함 (j)발생 위험을 증가시킬 수 있는 중대한 동반 질환 복잡한 폐렴- (k) 항포도상구균 또는 마크로라이드와 같은 다른 항생제가 필요합니다. (l) 폐외 감염이 있습니다. 수막염 (m) 페니실린에 알레르기가 있음 (n) 경구용 항생제를 견딜 수 없고 (o) 재발성 폐렴에 걸리기 쉬운 기저 질환이 있음

무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험 생후 3개월에서 5세 미만의 어린이 심각한 지역사회 획득 폐렴으로 UMMC 병원에 입원 사전에 서명한 동의를 부모로부터 먼저 얻습니다. 모든 어린이는 전체 혈구 수와 CXR을 받습니다.

아래에 설명된 추가 혈액 및 소변도 채취됩니다.

ㅏ. PCR을 위한 혈액 -폐렴연쇄상구균, 황색포도상구균, 인플루엔자균, 폐렴균, 폐렴클라미디아균을 채취합니다.

호흡기 박테리아 및 바이러스에 대한 NPS(위와 같은 배양 및 PCT 유사) 이러한 모든 샘플은 병원 실험실에서 테스트됩니다. 샘플을 즉시 처리할 수 없는 경우 박테리아 배양을 위한 NPS를 제외하고 -80 ° C 냉동고에 보관됩니다.

모든 데이터는 등록 시 그리고 표준화된 데이터 시트의 후속 방문 시마다 수집됩니다. 기본 인구 통계 데이터(연령, 성별, 주소, 민족, 가구 규모, 소득, 부모 교육, 간병인, 가전 제품) 및 의료 정보(출생 이력, 모유 수유 및 이유, 성장, 예방 접종, 연기 노출, 동반 질환, 일일 입원 정보) ) 부모 및 의료 차트에서 얻을 수 있습니다. CXR 및 일상적인 혈액 검사 결과도 기록됩니다.

폐렴이 있는 부모와 자녀의 삶의 질, 스트레스 수준, 질병의 중증도는 입원 기간(평균 3-5일) 및 후속 조치 기간(평균 4주, 3개월(설문지 작성 없이 전화 통화만), 6개월, 폐렴 발생 후 1년) 다음 설문지를 사용하여 - 소아대리 기침 삶의 질 -8(PCQOL-8), 캐나다 급성 호흡기 질환 및 독감 척도(CARIFS) ) (병원에서만), 기침 일기(집에서, 1개월 동안 매일), 우울 불안 스트레스 척도 21(DASS21).

PCQOL-8 및 DASS21은 Bahasa Melayu로 번역 및 검증되었습니다. CARIFS와 기침 일기는 최근 Bahasa Melayu로 번역되었고 이 연구의 목적을 위해 시험되었습니다.

치료는 적어도 48-72시간의 정맥 항생제(페니실린/암피실린/아목시실린-클라불라네이트산/세푸록심)를 투여한 후에만 투여되며 환자는 퇴원할 준비가 됩니다: 발열, 호전된 호흡기 증상 및 징후, 포화도 > 92% 공기 중에서 구강 항생제로 전환될 준비가 되었습니다.

1군: 10일 동안 1일 2회 경구 아목시실린-클라불라네이트(22.5mg/kg/dose) 2군: 3일 동안 1일 2회 경구 아목시실린-클라불라네이트(22.5mg/kg/dose) 후 7일 동안 경구 위약 임의 처리는 컴퓨터 생성 번호 순서를 통해 할당되며 통계학자가 감독합니다.

모든 약물은 정지 형태로 약국 부서에서 준비하고 분배합니다. 위약의 외관은 활성 약물과 유사합니다. 수사관과 피험자는 눈이 멀게 됩니다.

퇴원 시 부모는 집에서 일일 기침 일지를 작성해야 합니다. 다음 중 하나라도 발생하면 치료 실패/종료 기준이 충족됩니다: 사망, 폐렴의 호흡기 징후가 있는 38°C 이상의 열(겨드랑이) 재발, 공기 중 저산소혈증 < 92%), 항생제 치료의 필요성, 새로운 CXR 변화.

퇴원 시 4주 3개월(전화 통화), 6개월 및 1년의 정기적인 간격으로 아동의 건강 상태를 확인하고 잔류 또는 반복되는 호흡기 증상(예: 기침/호흡곤란/발열)을 감지합니다. , 폐렴 및 기타 호흡기 질환의 재발, 발열 및 상기도 감염(URTI), 성장, 호흡기 증상으로 인한 비정기적 의료 방문 필요, 호흡기/상기도 증상으로 항생제 치료 필요, 신체 이상 소견, 1년 이상 퇴원 후 1년. 항생제의 부작용 예. 구토, 설사, 발진 및 투약 준수(빈 병 반환)가 기록됩니다.

CXR은 4주 및 1년(임상적으로 필요한 경우)에 반복됩니다. 이것들은 할당된 치료에 가려질 방사선 전문의에 의해 점수가 매겨질 것입니다.

생후 12개월이 되면 나이가 허락한다면 폐 기능 검사를 실시해야 합니다.

이러한 후속 조치 동안 설문지가 제공됩니다: PCQOL-8, DASS21. 퇴원 4주차에 박테리아 및 바이러스 유기체 검사를 위해 CXR과 혈액 및 NPS를 수집합니다. 4주에 일일 기침 일지를 다시 수집하여 검토합니다.

샘플 크기 계산은 기본 목표를 기반으로 합니다. 우리는 확장된 항생제 요법에서 20%의 우월성 차이를 예상하고 20% 탈락을 가정하면 표본 크기는 204명의 소아(각 팔에 102명)가 되어야 합니다.

데이터는 RCT 보고에 대한 CONSORT 지침에 따라 제시됩니다. 분석은 통계학자 Dr. Rafdzah가 수행합니다. 접근 방식을 치료할 의도가 모든 분석에 사용됩니다. 1차 목표, 즉 다양한 항생제 기간의 임상적 결과에 대해 살펴보고 있는 주요 결과는 (a) 4주째에 증상 및 징후의 임상적 치료-완전 해결, (b) 4주째에 만성 호흡기 증상 또는 징후가 없는 소아의 비율입니다. 12개월 추적조사는 교차비(95%CI)와 로지스틱 회귀 및 선형 회귀를 사용했습니다. 연속 변수의 경우 데이터의 정규성에 따라 t-테스트 및 Mann-Whitney 테스트가 사용됩니다. Kaplan-Meier 곡선은 다음 호흡기 질환 및 입원까지의 시간 동안 각 그룹에 대해 구성될 것이며 비율은 회귀 모델에 의해 비교될 것입니다. 호흡기 병원체의 유병률에 대해 포인트 유병률이 보고되고 기준선 캐리지 및 항생제 내성을 조정하는 다변량 로지스틱 회귀 분석을 통해 다양한 유기체, 특히 폐렴 연쇄상구균, 인플루엔자균 및 황색 포도상구균에 대한 치료 기간의 영향을 조사합니다.