Essai sur la durée idéale des antibiotiques oraux chez les enfants atteints de pneumonie

Introduction:

La pneumonie est la principale cause de décès chez les enfants de moins de 5 ans et ce sont des décès évitables.[1,2] C'est également une cause importante de morbidité, en particulier lorsqu'elle est récurrente ou grave, car elle peut être liée à une future maladie pulmonaire chez l'adulte.[3] Déterminer l'étiologie de la pneumonie est difficile chez les enfants qui ne peuvent pas produire d'expectorations satisfaisantes pour la culture. Par conséquent, le recours à des méthodes moléculaires telles que la réaction en chaîne par polymérase (PCR) et les dosages immunologiques enzymatiques (EIA) examinant l'augmentation sérologique pour déterminer la véritable étiologie de la pneumonie est important, en particulier à l'ère où les infections mixtes sont courantes et peuvent être associées à des infections graves.

Il n'existe actuellement aucune information sur la durée appropriée des antibiotiques pour les pneumonies communautaires (PAC) sévères non compliquées. Il existe également une surutilisation endémique des antibiotiques qui entraîne une mauvaise observance et des effets secondaires importants.

Il existe peu d'informations sur la qualité de vie de l'enfant atteint de pneumonie sévère et de son parent. Il est important d'avoir une approche holistique de la médecine d'où l'importance d'analyser le fardeau et les problèmes sociaux associés aux enfants admis pour une pneumonie.

Contrairement aux adultes, les enfants ne peuvent pas produire de crachats (échantillon des voies respiratoires inférieures) appropriés pour la culture qui est la méthode traditionnelle d'identification des bactéries responsables. L'identification de bactéries dans les sécrétions nasopharyngées (échantillon des voies respiratoires supérieures) n'équivaut pas à l'organisme responsable de l'infection, car les voies respiratoires supérieures d'un enfant sont souvent colonisées par des bactéries. La détection de l'organisme dans le sang l'identifie comme l'organisme causal. Cependant, l'hémoculture a un rendement très faible chez les enfants atteints de pneumonie et la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est beaucoup plus sensible à la détection des bactéries dans le sang et, par conséquent, elle améliorera considérablement la capacité de déterminer l'organisme infectant.

Le développement de notre propre kit PCR bactérien interne qui détectera plusieurs bactéries différentes dans le sang est prévu dans cette étude. Nous avons déjà un kit PCR viral interne et la capacité de détecter les bactéries atypiques via EIA. Il existe actuellement une étude internationale (Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]) portant sur l'étiologie de la pneumonie, mais cette étude ne concerne que 2 pays asiatiques (Thaïlande et Bangladesh)[5]. En Malaisie, en 2011, une étude a porté sur les isolats de pneumocoques et les schémas de sensibilité aux antibiotiques sur les maladies pneumococciques invasives uniquement[6]. Il existe également des études qui examinent l'étiologie virale de la pneumonie [7]. Par conséquent, les informations sur l'étiologie de la pneumonie sont faussées par celles impliquant des organismes associés au vaccin et l'utilisation de sécrétions nasopharyngées (NPS) pour détecter les virus.

Les preuves de la durée appropriée des antibiotiques qui devraient être utilisés chez les enfants hospitalisés atteints de pneumonie sont rares. Un essai contrôlé randomisé comparant la durée traditionnelle des antibiotiques (≥ 7 jours) à une durée plus courte des antibiotiques < 7 jours) est ce que nous pensons être nécessaire. Il n'y a pas d'études examinant la durée des antibiotiques chez les enfants atteints de pneumonie grave non compliquée. Nous émettons l'hypothèse qu'il n'y a pas besoin d'une plus longue durée d'antibiothérapie qui n'est associée qu'à une mauvaise observance et à des effets secondaires inutiles.

Enfin, il existe peu de données sur la qualité de vie des enfants et des parents pendant et après un épisode pneumonique. Il est important de mesurer l'impact d'une maladie aussi courante sur le parent et le patient ainsi que d'évaluer l'impact de la prise en charge médicale sur la qualité de vie afin d'avoir une approche plus holistique de la médecine. Deux études précédentes se sont penchées sur la qualité de vie. L'une était une étude comparant toutes les maladies aiguës aux maladies chroniques[8]. L'autre s'est penché sur le CAP mais sans l'utilisation de questionnaires structurés[9]

Méthodologie

Essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo Enfants âgés de 3 mois à moins de 5 ans Admis à l'hôpital du centre médical universitaire de Malaya (UMMC) avec une pneumonie communautaire grave Admissibilité Âges éligibles à l'étude : 3 mois à 59 mois Sexes éligibles à l'étude : les deux

Critère d'intégration:

Enfants admis avec une pneumonie sévère définie par la présence de tous les éléments suivants tels que définis ci-dessous :

• 3 mois à 59 mois
• Antécédents de toux et/ou d'essoufflement Malaise depuis <= 7 jours
• Augmentation de la fréquence respiratoire (≥ 50/min si ≤12 mois, ≥ 40/min)
• L'un des signes/symptômes suivants est présent à l'examen et nécessiterait une hospitalisation : rétractions thoraciques, cyanose, saturation < 92 % à l'air, mauvaise alimentation ou léthargie
• Fièvre documentée (température axillaire/centrale ≥ 38/38,5°C) dans les 24 heures suivant l'admission
• Radiographie thoracique anormale (CXR) avec présence d'infiltrats alvéolaires
• Répond aux antibiotiques IV dans les 72 premières heures et peut rentrer à la maison avec des antibiotiques oraux, c'est-à-dire plus d'hypoxie et de symptômes respiratoires afébriles et réduits

Critère d'exclusion:

Les enfants qui (a) sont transférés d'un autre hôpital (b) refusent la prise de sang (c) ont un diagnostic médical d'asthme ou de respiration sifflante récurrente (d) ont un diagnostic de bronchiolite, c'est-à-dire une respiration sifflante chez un enfant avec un CXR sans consolidation (e ) n'ont pas de maladie aiguë ( c.-à-d. > 7 jours) (f) ne peuvent pas venir pour un suivi (g) n'ont pas de pneumonie communautaire, p. pneumonie par aspiration (h) avoir une pneumonie compliquée avec épanchement, pneumothorax, suspicion clinique de pneumonie nécrosante (i) nécessiter une admission en unité de soins intensifs pédiatriques (USIP) ou l'utilisation d'une ventilation non invasive (j) des comorbidités importantes qui peuvent augmenter le risque d'avoir une pneumonie compliquée - (k) ont besoin d'autres antibiotiques comme des anti-staphylocoques ou des macrolides (l) ont une infection extra-pulmonaire, par ex. méningite (m) sont allergiques à la pénicilline (n) sont incapables de tolérer les antibiotiques oraux et (o) ont une maladie sous-jacente qui peut prédisposer à une pneumonie récurrente

Essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo Enfants âgés de 3 mois à moins de 5 ans Admis à l'hôpital UMMC avec une pneumonie communautaire grave Un consentement éclairé et signé sera d'abord obtenu des parents. Tous les enfants subiront une numération globulaire complète et une radiographie thoracique

Du sang et de l'urine supplémentaires, comme indiqué ci-dessous, seront également prélevés :

un. Du sang pour PCR -streptococcus pneumoniae, staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae sera prélevé.

NPS pour les bactéries et virus respiratoires (par culture et PCT-similaire comme ci-dessus) Tous ces échantillons seront testés dans notre laboratoire hospitalier. Si les échantillons ne peuvent pas être traités immédiatement, ils seront stockés dans un congélateur à -80 deg C, à l'exception du NPS pour la culture bactérienne.

Toutes les données seront recueillies à l'inscription et à chaque visite de suivi sur une fiche de données standardisée. Données démographiques de base (âge, sexe, adresse, origine ethnique, taille du ménage, revenu, éducation des parents, soignants, appareils électroménagers) et informations médicales (historique des naissances, allaitement et sevrage, croissance, vaccination, exposition à la fumée, comorbidité, informations sur l'hospitalisation quotidienne ) seront obtenues auprès des parents et des dossiers médicaux. Les CXR et les résultats des tests sanguins de routine seront également enregistrés.

La qualité de vie, le niveau de stress, la gravité de la maladie, des parents et des enfants atteints de pneumonie seront également évalués à ces moments : lors de leur admission (moyenne de 3 à 5 jours) et lors des suivis (moyenne à 4 semaines, 3 mois (appel téléphonique uniquement sans questionnaire administré), 6 mois, 1 an après leur épisode pneumonique) en utilisant les questionnaires suivants : Qualité de vie par procuration pédiatrique contre la toux-8 (PCQOL-8), Échelle canadienne des maladies respiratoires aiguës et de la grippe (CARIFS) ) (à l'hôpital uniquement), journal de la toux (à domicile, tous les jours pendant 1 mois), Depression Anxiety Stress Scale 21 (DASS21).

Le PCQOL-8 et le DASS21 ont été traduits et validés en Bahasa Melayu. Le CARIFS et le journal de la toux ont été récemment traduits en bahasa melayu et testés aux fins de cette étude.

Les traitements ne seront administrés qu'après au moins 48 à 72 heures d'antibiotiques intraveineux (IV) (pénicilline/ampicilline/amoxicilline-acide clavulanique/céfuroxime) et les patients sont prêts à sortir : afébrile, amélioration des symptômes et signes respiratoires, saturation > 92 % dans l'air et prêt à être converti en antibiotiques oraux.

Bras 1 : amoxicilline-acide clavulanique oral deux fois par jour (22,5 mg/kg/dose) pendant 10 jours Bras 2 : amoxicilline-acide clavulanique oral deux fois par jour (22,5 mg/kg/dose) pendant 3 jours suivi d'un placebo oral pendant 7 jours les traitements aléatoires seront attribués via une séquence de nombres générée par ordinateur et seront supervisés par un statisticien.

Tous les médicaments seront préparés et délivrés par le service de pharmacie sous forme de suspension. L'apparence du placebo sera similaire à celle du médicament actif. Les enquêteurs et les sujets seront aveuglés.

À la sortie, les parents seront invités à remplir un journal quotidien de la toux à la maison. Les critères d'échec/de sortie du traitement seront remplis si l'un des événements suivants survient : décès, recrudescence de la fièvre ≥ 38 °C (aisselle) avec signes respiratoires de pneumonie, hypoxémie < 92 % à l'air), nécessité d'un traitement antibiotique, nouvelles modifications de la radiographie.

À la sortie, les enfants seront suivis à intervalles réguliers de 4 semaines, 3 mois (appel téléphonique), 6 mois et 1 an, pour s'assurer qu'ils vont bien et aussi pour détecter les symptômes respiratoires résiduels ou récurrents, c'est-à-dire la présence de toux/essoufflement/fièvre , recrudescence de pneumonie et d'autres maladies respiratoires, fièvre et infection des voies respiratoires supérieures (URTI), croissance, besoin de visites de soins de santé imprévues pour des symptômes respiratoires, besoin de traitements antibiotiques pour des symptômes respiratoires/des voies respiratoires supérieures, résultats physiques anormaux, sur une période de 1 an après la sortie de l'hôpital. Effets indésirables des antibiotiques, par ex. les vomissements, la diarrhée, les éruptions cutanées et l'adhérence (bouteilles vides retournées) aux médicaments seront enregistrés.

Le CXR sera répété à 4 semaines et à 1 an (si cliniquement indiqué). Celles-ci seront notées par un radiologue qui sera masqué aux soins impartis.

A 12 mois, si l'âge le permet, on demandera aux enfants d'effectuer des tests de la fonction pulmonaire.

Lors de ces suivis, des questionnaires leur seront remis : PCQOL-8, DASS21. À la sortie de 4 semaines, le CXR ainsi que le sang et le NPS seront prélevés pour tester les organismes bactériens et viraux. À 4 semaines, les journaux quotidiens de la toux seront récupérés et examinés.

Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur l'objectif principal. Nous nous attendons à une différence de supériorité de 20 % dans le régime antibiotique prolongé et en supposant un abandon de 20 %, la taille de l'échantillon devrait être de 204 enfants (102 dans chaque bras).

Les données seront présentées conformément aux lignes directrices CONSORT sur les rapports sur les ECR. L'analyse sera effectuée par le Dr Rafdzah, un statisticien. Une approche en intention de traiter sera utilisée pour toutes les analyses. Pour l'objectif principal, c'est-à-dire le résultat clinique des différentes durées d'antibiothérapie, les principaux résultats examinés sont (a) la guérison clinique - la résolution complète des symptômes et des signes à 4 semaines, (b) la proportion d'enfants sans symptômes ou signes respiratoires chroniques à le suivi de 12 mois, en utilisant l'odds ratio (IC à 95 %) avec régression logistique et régression linéaire. Pour les variables continues, des tests t et des tests de Mann-Whitney seront utilisés en fonction de la normalité des données. Une courbe de Kaplan-Meier sera construite pour chaque groupe pour le temps jusqu'à la prochaine maladie respiratoire et hospitalisation et les proportions seront comparées par des modèles de régression. Pour la prévalence des agents pathogènes respiratoires, la prévalence ponctuelle sera rapportée et une régression logistique multivariable ajustée pour le portage de base et la résistance aux antibiotiques examinera les effets de la durée du traitement sur les différents organismes, en particulier Streptococcus pneumoniae et Haemophilus influenzae et Staph aureus.