Studie zur idealen Dauer oraler Antibiotika bei Kindern mit Lungenentzündung

Einführung:

Pneumonie ist die häufigste Todesursache bei Kindern unter 5 Jahren, und dies sind vermeidbare Todesfälle.[1,2] Es ist auch eine wichtige Ursache für Morbidität, insbesondere wenn es wiederkehrt oder schwerwiegend ist, da es mit einer zukünftigen Lungenerkrankung bei Erwachsenen in Verbindung gebracht werden kann.[3] Die Bestimmung der Ätiologie einer Pneumonie ist bei Kindern schwierig, die kein zufriedenstellendes Sputum für die Kultur produzieren können. Daher ist es wichtig, sich auf molekulare Methoden wie Polymerase-Kettenreaktion (PCR) und Enzymimmunoassays (EIA) zu verlassen, die den serologischen Anstieg untersuchen, um die wahre Ätiologie der Lungenentzündung zu bestimmen, insbesondere in Zeiten, in denen Mischinfektionen häufig sind und mit schweren Infektionen einhergehen können.

Es liegen derzeit keine Informationen zur geeigneten Dauer der Antibiotikagabe bei unkomplizierter schwerer ambulant erworbener Pneumonie (CAP) vor. Es gibt auch einen zügellosen Übergebrauch von Antibiotika, der zu einer schlechten Compliance und erheblichen Nebenwirkungen führt.

Es gibt nur wenige Informationen über die Lebensqualität des Kindes mit schwerer Lungenentzündung und seiner Eltern. Es ist wichtig, einen ganzheitlichen Ansatz für die Medizin zu haben, daher ist es wichtig, die Belastung und die sozialen Probleme zu analysieren, die mit Kindern verbunden sind, die mit einer Lungenentzündung aufgenommen wurden.

Im Gegensatz zu Erwachsenen können Kinder kein Sputum (Probe aus den unteren Atemwegen) produzieren, das für eine Kultur geeignet ist, die die traditionelle Methode zur Identifizierung der verursachenden Bakterien ist. Die Identifizierung von Bakterien in nasopharyngealen Sekreten (Probe aus den oberen Atemwegen) ist nicht gleichbedeutend mit dem Erreger der Infektion, da die oberen Atemwege eines Kindes häufig von Bakterien besiedelt sind. Der Nachweis des Organismus im Blut identifiziert ihn als den verursachenden Organismus. Blutkulturen haben jedoch bei Kindern mit Lungenentzündung eine sehr geringe Ausbeute, und die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) ist viel empfindlicher beim Nachweis von Bakterien im Blut und verbessert daher die Fähigkeit, infizierende Organismen zu bestimmen, deutlich.

In dieser Studie ist die Entwicklung unseres eigenen firmeninternen Bakterien-PCR-Kits geplant, mit dem mehrere verschiedene Bakterien im Blut nachgewiesen werden können. Wir haben bereits ein internes virales PCR-Kit und die Möglichkeit, atypische Bakterien per EIA nachzuweisen. Derzeit gibt es eine internationale Studie (Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]), die sich mit der Ätiologie der Lungenentzündung befasst, aber diese Studie umfasst nur 2 asiatische Länder (Thailand und Bangladesch)[5]. In Malaysia gab es 2011 eine Studie, die Pneumokokken-Isolate und antibiotische Empfindlichkeitsmuster nur bei invasiven Pneumokokken-Erkrankungen untersuchte[6]. Es gibt auch Studien, die sich mit der viralen Ätiologie der Lungenentzündung befassen[7]. Daher sind die Informationen über die Ätiologie der Pneumonie verzerrt auf diejenigen, die mit Impfstoffen assoziierte Organismen und die Verwendung von Nasen-Rachen-Sekreten (NPS) zum Nachweis von Viren betreffen.

Die Beweise für eine angemessene Dauer von Antibiotika, die bei hospitalisierten Kindern mit Pneumonie angewendet werden sollten, sind rar. Eine randomisierte kontrollierte Studie, die die herkömmliche Dauer der Antibiotikagabe (≥ 7 Tage) mit der kürzeren Dauer der Antibiotikagabe < 7 Tage vergleicht, halten wir für notwendig. Es gibt keine Studien zur Dauer der Antibiotikagabe bei Kindern mit schwerer unkomplizierter Pneumonie. Wir gehen davon aus, dass eine längere Dauer von Antibiotika, die nur mit schlechter Compliance und unnötigen Nebenwirkungen verbunden sind, nicht erforderlich ist.

Schließlich gibt es nur wenige Daten zur Lebensqualität von Kindern und Eltern während und nach einer Lungenentzündung. Es ist wichtig, die Auswirkungen einer so häufigen Krankheit auf Eltern und Patienten zu messen und die Auswirkungen des medizinischen Managements auf die QOL zu bewerten, um einen ganzheitlicheren Ansatz für die Medizin zu haben. Zwei frühere Studien haben sich mit QOL befasst. Eine war eine Studie, die alle akuten Krankheiten mit chronischen Krankheiten verglich[8]. Die andere befasste sich mit der GAP, jedoch ohne die Verwendung strukturierter Fragebögen[9]

Methodik

Randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie Kinder im Alter von 3 Monaten bis < 5 Jahren Aufnahme in das Krankenhaus des University Malaya Medical Center (UMMC) mit einer schweren ambulant erworbenen Lungenentzündung Eignung Alter für die Studie geeignet: 3 Monate bis 59 Monate Geschlecht für die Studie geeignet: Beide

Einschlusskriterien:

Kinder, die mit schwerer Lungenentzündung aufgenommen wurden, wie definiert durch das Vorhandensein aller folgenden, wie unten definiert:

• 3 Monate bis 59 Monate alt
• Vorgeschichte von Husten und/oder Kurzatmigkeit Unwohl seit <= 7 Tagen
• Erhöhte Atemfrequenz (≥ 50/min bei einem Alter von ≤12 Monaten, ≥ 40/min)
• Eines der folgenden Anzeichen/Symptome ist bei der Untersuchung vorhanden, das eine Einweisung erforderlich machen würde: Einziehen des Brustkorbs, Zyanose, Sättigung < 92 % der Luft, schlechte Nahrungsaufnahme oder Lethargie
• Dokumentiertes Fieber (axilläre/zentrale Temperatur ≥ 38/38,5 °C) innerhalb von 24 Std. nach Einlass
• Abnormales Thorax-Röntgenbild (CXR) mit Vorhandensein von alveolären Infiltraten
• Spricht innerhalb der ersten 72 Stunden auf IV-Antibiotika an und kann mit oralen Antibiotika nach Hause gehen, d. h. keine Hypoxie und Fieberlosigkeit mehr und reduzierte respiratorische Symptome

Ausschlusskriterien:

Kinder, die (a) aus einem anderen Krankenhaus verlegt werden (b) die Blutentnahme verweigern (c) eine ärztliche Diagnose von Asthma oder rezidivierender pfeifender Erkrankung haben (d) eine Bronchiolitis-Diagnose haben, d. h. Keuchen bei einem Kind mit CXR ohne Konsolidierung (z ) keine akute Krankheit haben (d. h. > 7 Tage) (f) nicht in der Lage sind, zur Nachsorge zu kommen (g) keine ambulant erworbene Lungenentzündung haben, z. Aspirationspneumonie (h) eine komplizierte Pneumonie mit Erguss, Pneumothorax, klinischem Verdacht auf nekrotisierende Pneumonie haben (i) eine Aufnahme auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU) oder die Verwendung einer nicht-invasiven Beatmung erfordern (j) signifikante Komorbiditäten, die das Risiko erhöhen können eine komplizierte Lungenentzündung – (k) andere Antibiotika wie Anti-Staphylokokken oder Makrolide benötigen (l) eine extrapulmonale Infektion haben, z. Meningitis (m) gegen Penicillin allergisch sind (n) orale Antibiotika nicht vertragen und (o) eine Grunderkrankung haben, die zu wiederkehrenden Lungenentzündungen prädisponieren kann

Randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie Kinder im Alter von 3 Monaten bis <5 Jahren Aufnahme in das UMMC-Krankenhaus mit schwerer ambulant erworbener Lungenentzündung Zuerst wird eine informierte und unterzeichnete Zustimmung der Eltern eingeholt. Bei allen Kindern wird ein großes Blutbild und ein CXR gemacht

Zusätzliches Blut und Urin, wie unten beschrieben, werden ebenfalls entnommen:

A. Blut für PCR - Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pnuemoniae, Chlamydia pneumoniae wird entnommen.

NPS für respiratorische Bakterien und Viren (durch Kultur und PCT-ähnlich wie oben) Alle diese Proben werden in unserem Krankenhauslabor getestet. Wenn Proben nicht sofort verarbeitet werden können, werden sie mit Ausnahme des NPS für Bakterienkulturen in einem Gefrierschrank bei -80 °C gelagert.

Alle Daten werden bei der Einschreibung und bei jedem Folgebesuch auf einem standardisierten Datenblatt erfasst. Grundlegende demografische Daten (Alter, Geschlecht, Adresse, ethnische Zugehörigkeit, Haushaltsgröße, Einkommen, Bildung der Eltern, Betreuer, Haushaltsgeräte) und medizinische Informationen (Geburtsgeschichte, Stillen und Abstillen, Wachstum, Impfungen, Rauchbelastung, Komorbidität, Informationen zum täglichen Krankenhausaufenthalt). ) werden von den Eltern und Krankenakten eingeholt. CXRs und routinemäßige Bluttestergebnisse werden ebenfalls aufgezeichnet.

Lebensqualität, Stresslevel, Schweregrad der Erkrankung von Eltern und Kindern mit Lungenentzündung werden auch zu diesen Zeitpunkten bewertet: bei der Aufnahme (durchschnittlich 3-5 Tage) und bei der Nachsorge (durchschnittlich 4 Wochen, 3 Monate (nur Telefonanruf ohne durchgeführten Fragebogen), 6 Monate, 1 Jahr nach ihrer Lungenepisode) unter Verwendung der folgenden Fragebögen – Paediatric Proxy Husten Lebensqualität-8 (PCQOL-8), Canadian Acute Respiratory Illness and Flu Scale (CARIFS ) (nur im Krankenhaus), Hustentagebuch (zu Hause, täglich für 1 Monat), Depressions-Angst-Stress-Skala 21 (DASS21).

PCQOL-8 und DASS21 wurden in Bahasa Melayu übersetzt und validiert. Das CARIFS und das Hustentagebuch wurden kürzlich in Bahasa Melayu übersetzt und für den Zweck dieser Studie getestet.

Behandlungen werden erst nach mindestens 48-72 Stunden intravenöser (i.v.) Antibiotika (Penicillin/Ampicillin/Amoxicillin-Clavulansäure/Cefuroxim) verabreicht und die Patienten sind bereit für die Entlassung: fieberfrei, verbesserte respiratorische Symptome und Anzeichen, Sättigung > 92 % in der Luft und bereit, in orale Antibiotika umgewandelt zu werden.

Arm 1: Zweimal täglich orales Amoxicillin-Clavulanat (22,5 mg/kg/Dosis) für 10 Tage Arm 2: Zweimal täglich orales Amoxicillin-Clavulanat (22,5 mg/kg/Dosis) für 3 Tage, gefolgt von oralem Placebo für 7 Tage Zufallsbehandlungen werden über eine computergenerierte Zahlenfolge zugeteilt und von einem Statistiker überwacht.

Alle Medikamente werden von der Apotheke in Suspensionsform zubereitet und abgegeben. Das Erscheinungsbild des Placebos ähnelt dem aktiven Medikament. Ermittler und Probanden werden verblindet.

Bei der Entlassung werden die Eltern gebeten, zu Hause ein tägliches Hustentagebuch zu führen. Die Kriterien für ein Therapieversagen/Abbruch sind erfüllt, wenn eines der folgenden Ereignisse eintritt: Tod, erneutes Auftreten von Fieber ≥ 38 °C (Achselhöhle) mit respiratorischen Anzeichen einer Pneumonie, Hypoxämie < 92 % in der Luft), Notwendigkeit einer Antibiotikabehandlung, neue CXR-Veränderungen.

Bei der Entlassung werden die Kinder in regelmäßigen Abständen von 4 Wochen, 3 Monaten (Telefonanruf), 6 Monaten und 1 Jahr nachuntersucht, um sicherzustellen, dass es ihnen gut geht, und auch um verbleibende oder wiederkehrende Atemwegssymptome, z. B. Husten/Atemnot/Fieber, zu erkennen , Wiederauftreten einer Lungenentzündung und anderer Atemwegserkrankungen, Fieber und Infektionen der oberen Atemwege (URTI), Wachstum, Notwendigkeit außerplanmäßiger Arztbesuche bei Atemwegssymptomen, Notwendigkeit einer Antibiotikabehandlung bei Atemwegssymptomen/Symptomen der oberen Atemwege, abnorme körperliche Befunde, über einen Zeitraum von 1 Jahr nach Entlassung aus dem Krankenhaus. Nebenwirkungen von Antibiotika z.B. Erbrechen, Durchfall, Hautausschlag und Medikamenteneinnahme (Rückgabe leerer Flaschen) werden erfasst.

CXR wird nach 4 Wochen und nach 1 Jahr wiederholt (falls klinisch indiziert). Diese werden von einem Radiologen bewertet, der für die zugewiesene Behandlung maskiert wird.

Wenn es das Alter zulässt, werden die Kinder mit 12 Monaten gebeten, Lungenfunktionstests durchzuführen.

Während dieser Nachuntersuchungen erhalten sie Fragebögen: PCQOL-8, DASS21. Bei der 4-wöchigen Entlassung werden CXR sowie Blut und NPS zum Testen auf bakterielle und virale Organismen gesammelt. Nach 4 Wochen werden die täglichen Hustentagebücher zurückgesammelt und überprüft.

Die Berechnung des Stichprobenumfangs basiert auf dem primären Ziel. Wir erwarten eine 20-prozentige Überlegenheitsdifferenz in der erweiterten Antibiotikatherapie und unter der Annahme eines 20-prozentigen Drop-outs sollte die Stichprobengröße 204 Kinder (102 in jedem Arm) betragen.

Die Daten werden gemäß den CONSORT-Richtlinien zur Berichterstattung über RCTs präsentiert. Die Analyse wird von Dr. Rafdzah, einem Statistiker, durchgeführt. Für alle Analysen wird ein Intention-to-treat-Ansatz verwendet. Für das primäre Ziel, d. h. das klinische Ergebnis der verschiedenen Antibiotikadauern, sind die wichtigsten Ergebnisse, die betrachtet werden, (a) klinische Heilung – vollständiges Verschwinden der Symptome und Anzeichen nach 4 Wochen, (b) Anteil der Kinder ohne chronische respiratorische Symptome oder Anzeichen bei das 12-Monats-Follow-up unter Verwendung des Odds Ratio (95 % KI) mit logistischer Regression und linearer Regression. Für stetige Variablen werden je nach Normalität der Daten t-Tests und Mann-Whitney-Tests verwendet. Für jede Gruppe wird eine Kaplan-Meier-Kurve für die Zeit bis zur nächsten Atemwegserkrankung und Krankenhauseinweisung erstellt und die Anteile werden durch Regressionsmodelle verglichen. Für die Prävalenz von Atemwegserregern wird die Punktprävalenz gemeldet, und eine multivariable logistische Regression, die für die Baseline-Träger und Antibiotikaresistenz angepasst wird, wird die Auswirkungen der Behandlungsdauer auf die verschiedenen Organismen, insbesondere Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae und Staph aureus, untersuchen.