Kísérlet az orális antibiotikumok ideális időtartamáról tüdőgyulladásban szenvedő gyermekeknél

Bevezetés:

A tüdőgyulladás az egyetlen leggyakoribb halálok az 5 évnél fiatalabb gyermekeknél, és ezek megelőzhetők.[1,2] Fontos oka a megbetegedéseknek is, különösen akkor, ha visszatérő vagy súlyos, mivel összefüggésbe hozható jövőbeli felnőttkori tüdőbetegséggel.[3] A tüdőgyulladás etiológiájának meghatározása nehéz olyan gyermekeknél, akik nem tudnak kielégítő köpetet termelni a tenyésztéshez. Ezért fontos a molekuláris módszerek, például a polimeráz láncreakció (PCR) és az enzimimmunoassay (EIA) támaszkodása a tüdőgyulladás valódi etiológiájának meghatározásához, és a szerológiai emelkedést vizsgálják, különösen abban a korszakban, amikor a vegyes fertőzések gyakoriak, és súlyos fertőzésekkel járhatnak.

Jelenleg nincs információ az antibiotikumok megfelelő időtartamáról a szövődménymentes súlyos közösségben szerzett tüdőgyulladás (CAP) kezelésére. Az antibiotikumok elterjedt túlhasználata is rossz megfelelőséget és jelentős mellékhatásokat eredményez.

Kevés információ áll rendelkezésre a súlyos tüdőgyulladásban szenvedő gyermek és szülei életminőségéről. Fontos az orvostudomány holisztikus megközelítése, ezért fontos elemezni a tüdőgyulladásban befogadott gyermekek terheit és társadalmi problémákat.

A felnőttekkel ellentétben a gyerekek nem képesek a tenyésztéshez megfelelő köpetet (alsó légúti mintát) termelni, amely a kórokozó baktériumok azonosításának hagyományos módszere. A nasopharyngealis váladékban (felső légúti mintában) lévő baktériumok azonosítása nem egyenlő a fertőzést okozó szervezettel, mivel a gyermek felső légútját gyakran baktériumok kolonizálják. A szervezet kimutatása a vérben azonosítja a kórokozót. A vértenyésztés azonban nagyon alacsony hozamú tüdőgyulladásban szenvedő gyermekeknél, és a polimeráz láncreakció (PCR) sokkal érzékenyebb a baktériumok kimutatására a vérben, így jelentősen javítja a fertőző szervezet meghatározásának képességét.

Ebben a tanulmányban tervezzük saját, saját bakteriális PCR készletünk kifejlesztését, amely számos különböző baktériumot képes kimutatni a vérben. Már van házon belüli vírusos PCR készletünk, és lehetőségünk van az atipikus baktériumok EIA-n keresztül történő kimutatására. Jelenleg létezik egy nemzetközi tanulmány (Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]), amely a tüdőgyulladás etiológiáját vizsgálja, de ez a tanulmány csak 2 ázsiai országot (Thaiföldet és Bangladest) érint[5]. 2011-ben Malajziában végeztek egy tanulmányt, amely a pneumococcus izolátumokat és az antibiotikum-érzékenységi mintákat csak az invazív pneumococcus-betegségen vizsgálta[6]. Vannak olyan tanulmányok is, amelyek a tüdőgyulladás vírusos etiológiáját vizsgálják[7]. Ezért a tüdőgyulladás etiológiájával kapcsolatos információk az oltással kapcsolatos organizmusok és a nasopharyngealis váladék (NPS) vírusok kimutatására való felhasználásával kapcsolatosak.

Kevés bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a tüdőgyulladásban szenvedő kórházi kezelésben részesülő gyermekek megfelelő időtartamú antibiotikumokat szedjenek. Szükségesnek tartjuk az antibiotikumok hagyományos időtartamát (≥ 7 nap) összehasonlító randomizált, kontrollált vizsgálatot a rövidebb, 7 nap alatti antibiotikumok időtartamával. Súlyos, szövődménymentes tüdőgyulladásban szenvedő gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat az antibiotikumok kezelésének időtartamára vonatkozóan. Feltételezzük, hogy nincs szükség hosszabb ideig tartó antibiotikumokra, amelyek csak rossz megfelelőséggel és szükségtelen mellékhatásokkal járnak.

Végül kevés adat áll rendelkezésre a gyermekek és szülők életminőségéről tüdőgyulladás alatt és után. Az orvostudomány holisztikusabb megközelítése érdekében fontos mérni egy ilyen gyakori betegség hatását mind a szülőre, mind a betegre, valamint felmérni az orvosi kezelés hatását az életminőségre. Két korábbi tanulmány a QOL-t vizsgálta. Az egyik egy olyan tanulmány volt, amely az összes akut betegséget a krónikus betegségekkel hasonlította össze[8]. A másik a KAP-ot vizsgálta, de strukturált kérdőívek használata nélkül[9].

Módszertan

Véletlenszerű, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat A 3 hónapostól 5 évesnél fiatalabb gyermekek a Malaya Egyetemi Orvosi Központ (UMMC) kórházába kerültek súlyos közösségben szerzett tüdőgyulladással. Tanulmányra jogosult életkor: 3 hónaptól 59 hónapig.

Bevételi kritériumok:

Az alábbiak szerint meghatározott súlyos tüdőgyulladásban szenvedő gyermekek:

• 3 hónapostól 59 hónapos korig
• Köhögés és/vagy légszomj az anamnézisben <= 7 napig nem jól érzi magát
• Megnövekedett légzésszám (≥ 50/perc, ha ≤12 hónapos, ≥ 40/perc)
• A következő jelek/tünetek bármelyike ​​jelen van a vizsgálat során, amely miatt felvételre van szükség: mellkasi visszahúzódások, cianózis, telítettség < 92% levegőn, rossz táplálkozás vagy letargia
• Dokumentált láz (hónalji/centrális hőmérséklet ≥ 38/38,5°C) a belépéstől számított 24 órán belül
• Rendellenes mellkasi röntgenfelvétel (CXR) alveoláris infiltrátumok jelenlétével
• Az első 72 órában reagál az intravénás antibiotikumokra, és szájon át szedhető antibiotikumokkal hazamehet, azaz nincs többé hipoxia és láztalanság, és csökkennek a légúti tünetek

Kizárási kritériumok:

A gyermekek, akiket (a) egy másik kórházból szállítanak át (b) megtagadják a vérvételt (c) az orvos asztmát vagy visszatérő sípoló betegséget diagnosztizált (d) bronchiolitist diagnosztizáltak, azaz sípoló légzést szenvedtek egy CXR-n átesett gyermeknél, konszolidáció nélkül (e) ) nincs akut betegsége (azaz >7 nap) (f) nem tud eljönni nyomon követésre (g) nincs közösségben szerzett tüdőgyulladása pl. aspirációs tüdőgyulladás (h) szövődményes tüdőgyulladása van effúzióval, pneumothorax, necrotizáló tüdőgyulladás klinikai gyanúja (i) gyermek intenzív osztályon (PICU) történő felvételt igényel, vagy nem invazív lélegeztetést igényel (j) jelentős társbetegségek, amelyek növelhetik a fertőzés kockázatát szövődményes tüdőgyulladás - (k) más antibiotikumokra van szüksége, például anti-staph vagy makrolidokra (l) tüdőn kívüli fertőzése van, pl. agyhártyagyulladás (m) allergiás a penicillinre (n) nem tolerálják az orális antibiotikumokat, és (o) olyan alapbetegségük van, amely hajlamosíthat kiújuló tüdőgyulladásra

Véletlenszerű, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat Gyermekek 3 hónapos kortól 5 éves korig Súlyos közösségben szerzett tüdőgyulladással UMMC kórházba kerülnek. Először a szülőktől kell aláírt beleegyezést kérni. Minden gyermeknek teljes vérképet és CXR-t kell venni

További vért és vizeletet is levesznek az alábbiak szerint:

a. PCR - streptococcus pneumoniae, staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pnuemoniae, Chlamydia pneumoniae esetén vért vesznek.

NPS légúti baktériumok és vírusok számára (tenyésztéssel és PCT-hasonlóan, mint fent) Mindezeket a mintákat kórházunk laboratóriumában teszteljük. Ha a mintákat nem lehet azonnal feldolgozni, azokat -80 °C-os fagyasztószekrényben tárolják, kivéve a baktériumtenyésztéshez használt NPS-t.

Minden adatot a beiratkozáskor és minden utólagos látogatás alkalmával szabványosított adatlapon gyűjtünk. Kiindulási demográfiai adatok (életkor, nem, lakcím, etnikai hovatartozás, háztartás mérete, jövedelem, szülői végzettség, gondozók, háztartási gépek) és egészségügyi információk (születési előzmények, szoptatás és elválasztás, növekedés, immunizálás, füstexpozíció, társbetegségek, napi kórházi kezelési információk ) a szülőktől és az orvosi kártyáktól kapjuk meg. A CXR-eket és a rutin vérvizsgálati eredményeket is rögzítik.

A tüdőgyulladásban szenvedő szülők és gyermekek életminőségét, stressz-szintjét, betegségének súlyosságát ezekben az időpontokban is felmérik: felvételükkor (átlagosan 3-5 nap) és utánkövetésen (átlagosan 4 hét, 3 hónap (csak telefonhívás kérdőív beadása nélkül), 6 hónap, 1 év a tüdőgyulladás után) a következő kérdőívek felhasználásával: Gyermekgyógyászati ​​proxy köhögés életminőség-8 (PCQOL-8), Kanadai Akut légúti betegség és influenza skála (CARIFS) ) (csak kórházban), köhögési napló (otthon, naponta 1 hónapig), Depressziós szorongásos stressz skála 21 (DASS21).

A PCQOL-8 és a DASS21 Bahasa Melayu nyelven lett lefordítva és validálva. A CARIFS-t és a köhögési naplót nemrégiben lefordították bahasa melayu nyelvre, és kísérleti jelleggel e tanulmány céljából.

A kezelést csak legalább 48-72 órás intravénás (IV) antibiotikum (penicillin/ampicillin/amoxicillin-klavulánsav/cefuroxim) után adják be, és a betegek készen állnak a hazabocsátásra: lázas, javultak a légúti tünetek és jelek, szaturáció > 92% levegőben, és készen áll az orális antibiotikummá alakításra.

1. kar: Naponta kétszer orális amoxicillin-klavulanát (22,5 mg/ttkg/adag) 10 napon keresztül 2. kar: Naponta kétszer orális amoxicillin-klavulanát (22,5 mg/ttkg/dózis) 3 napon keresztül, majd orális placebo 7 napon keresztül. A véletlenszerű kezeléseket számítógép által generált számsoron keresztül osztják ki, és statisztikus felügyeli.

Az összes gyógyszert a gyógyszertári osztály készíti el és adja ki szuszpenzió formájában. A placebo megjelenése hasonló lesz az aktív gyógyszeréhez. A nyomozók és az alanyok megvakulnak.

Az elbocsátáskor a szülőket arra kérik, hogy töltsenek napi köhögési naplót otthon. A kezelés sikertelenségének/kilépésének kritériumai teljesülnek, ha a következők bármelyike ​​bekövetkezik: halál, láz ≥38 °C (hónalj) kiújulása tüdőgyulladás légúti jeleivel, hypoxaemia < 92% levegőn), antibiotikumos kezelés szükségessége, új CXR-változások.

Elbocsátásakor a gyermekeket rendszeres időközönként 4 hetes, 3 hónapos (telefonhívás), 6 hónapos és 1 éves időközönként ellenőrzik annak érdekében, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy jól vannak, és észlelik a maradandó vagy visszatérő légúti tüneteket, azaz a köhögést/légzési nehézséget/lázat. , tüdőgyulladás és egyéb légúti megbetegedések kiújulása, láz és felső légúti fertőzés (URTI), növekedés, előre nem tervezett egészségügyi ellátás szükségessége légúti tünetek miatt, antibiotikumos kezelés szükségessége légúti/felső légúti tünetek miatt, kóros fizikai leletek, 1 éven keresztül év a kórházból való kibocsátás után. Az antibiotikumok káros hatásai pl. a hányás, hasmenés, bőrkiütés és a gyógyszerhez való ragaszkodás (az üres palackok visszaküldése) rögzítésre kerül.

A CXR-t 4 hét és 1 év elteltével (ha klinikailag indokolt) megismétlik. Ezeket egy radiológus fogja értékelni, aki maszkot visel a kijelölt kezeléshez.

12 hónapos korban, ha az életkor megengedi, a gyermekeket tüdőfunkciós vizsgálatra kérik.

Az utánkövetések során kérdőíveket kapnak: PCQOL-8, DASS21. A 4 hetes elbocsátáskor CXR-t, valamint vért és NPS-t gyűjtenek a bakteriális és vírusos organizmusok kimutatására. A 4. héten a napi köhögésnaplókat összegyűjtik és felülvizsgálják.

A mintanagyság számítása az elsődleges célon alapul. 20%-os fölénybeli különbséget várunk a kiterjesztett antibiotikum-kezelésben, és 20%-os lemorzsolódást feltételezve a minta mérete 204 gyermek (102 mindkét karon).

Az adatokat az RCT-k jelentésére vonatkozó CONSORT-irányelvekkel összhangban kell bemutatni. Az elemzést Dr. Rafdzah, statisztikus végzi. Valamennyi elemzésnél a kezelési szándékot alkalmazzák. Az elsődleges cél, azaz a különböző antibiotikumok időtartamának klinikai kimenetele tekintetében a vizsgált fő eredmények a következők: (a) a tünetek és jelek klinikai gyógyulása a 4 hetes korban, (b) a krónikus légzőszervi tünetektől vagy tünetektől mentes gyermekek aránya a 12 hónapos követés, esélyhányados (95%CI) logisztikus és lineáris regresszióval. A folytonos változók esetében az adatok normalitásától függően t-próbákat és Mann-Whitney-teszteket alkalmazunk. Minden csoportra felállítanak egy Kaplan-Meier görbét a következő légúti megbetegedésig és kórházi kezelésig eltelt időre, és az arányokat regressziós modellekkel hasonlítják össze. A légúti kórokozók elterjedtségére vonatkozóan a pontprevalenciáról számolnak be, és többváltozós logisztikus regresszióval, a kiindulási hordozóanyaggal és antibiotikum-rezisztenciával korrigálva megvizsgálják a kezelés időtartamának hatásait a különböző organizmusokra, különösen a Streptococcus pneumoniae és a Haemophilus influenzae és a Staph aureus esetében.