Kokeilu oraalisten antibioottien ihanteellisesta kestosta lapsille, joilla on keuhkokuume

Esittely:

Keuhkokuume on alle 5-vuotiaiden lasten suurin yksittäinen kuolinsyy, ja nämä ovat ehkäistävissä olevia kuolemia.[1,2] Se on myös tärkeä sairastuvuuden syy, varsinkin kun se on toistuva tai vakava, koska se voi olla yhteydessä tulevaan aikuisen keuhkosairauteen.[3] Keuhkokuumeen etiologian määrittäminen on vaikeaa lapsilla, jotka eivät pysty tuottamaan tyydyttävää ysköstä viljelyyn. Tästä syystä turvautuminen molekyylimenetelmiin, kuten polymeraasiketjureaktioon (PCR) ja entsyymi-immunomäärityksiin (EIA), joissa tarkastellaan serologista nousua keuhkokuumeen todellisen etiologian määrittämiseksi, on tärkeää erityisesti aikakaudella, jolloin sekainfektiot ovat yleisiä ja voivat liittyä vakaviin infektioihin.

Tällä hetkellä ei ole tietoa sopivasta antibioottien kestosta komplisoitumattomaan vakavaan yhteisössä hankitun keuhkokuumeen (CAP) hoitoon. Antibioottien liikakäyttö on myös rehottavaa, mikä johtaa huonoon hoitomyöntymiseen ja merkittäviin sivuvaikutuksiin.

Vaikeasta keuhkokuumeesta kärsivän lapsen ja hänen vanhempansa elämänlaadusta on vähän tietoa. Holistinen lähestymistapa lääketieteeseen on tärkeää, ja siksi on tärkeää analysoida keuhkokuumeeseen otettujen lasten taakkaa ja sosiaalisia kysymyksiä.

Toisin kuin aikuiset, lapset eivät voi tuottaa ysköstä (alempien hengitysteiden näytettä), joka soveltuu viljelyyn, joka on perinteinen tapa tunnistaa aiheuttavat bakteerit. Bakteerien tunnistaminen nenänielun eritteistä (ylempien hengitysteiden näyte) ei vastaa infektion aiheuttavaa organismia, koska lapsen ylähengitystiet ovat usein bakteerien kolonisoimia. Organismin havaitseminen verestä tunnistaa sen aiheuttajaksi. Veriviljelyllä on kuitenkin erittäin alhainen saanto keuhkokuumeesta kärsivillä lapsilla, ja polymeraasiketjureaktio (PCR) on paljon herkempi havaitsemaan bakteereita verestä ja siten parantaa merkittävästi kykyä määrittää tartunnan aiheuttava organismi.

Tässä tutkimuksessa suunnitellaan oman talon sisäisen bakteeri-PCR-sarjan kehittämistä, joka havaitsee useita erilaisia ​​bakteereja verestä. Meillä on jo talon sisäinen virus-PCR-pakkaus ja kyky havaita epätyypilliset bakteerit EIA:n avulla. Tällä hetkellä on olemassa kansainvälinen tutkimus (Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]), jossa tarkastellaan keuhkokuumeen etiologiaa, mutta tämä tutkimus koskee vain kahta Aasian maata (Thaimaa ja Bangladesh)[5]. Malesiassa vuonna 2011 tehtiin tutkimus, jossa tarkasteltiin pneumokokki-isolaatteja ja antibioottiherkkyysmalleja vain invasiivisissa pneumokokkitaudissa[6]. On myös tutkimuksia, joissa tarkastellaan keuhkokuumeen virusperäistä etiologiaa[7]. Tästä syystä keuhkokuumeen etiologiaa koskevat tiedot vääristyvät rokotteisiin liittyviin organismeihin ja nenänielun eritteiden (NPS) käyttöön virusten havaitsemiseen.

Todisteet sopivasta antibioottien kestosta, joita tulisi käyttää sairaalahoidossa oleville lapsille, joilla on keuhkokuume, on niukasti. Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa verrataan antibioottien perinteistä kestoa (≥ 7 päivää) verrattuna lyhyempään antibioottien kestoon < 7 päivää, on mielestämme tarpeellista. Ei ole olemassa tutkimuksia, joissa tarkastellaan antibioottien kestoa lapsilla, joilla on vaikea komplisoitumaton keuhkokuume. Oletamme, että ei ole tarvetta pidempään antibiooteille, jotka liittyvät vain huonoon hoitomyöntyvyyteen ja tarpeettomiin sivuvaikutuksiin.

Lopuksi on vain vähän tietoa lasten ja vanhempien elämänlaadusta keuhkokuumejakson aikana ja sen jälkeen. On tärkeää mitata tällaisen yleisen sairauden vaikutusta sekä vanhempaan että potilaaseen sekä arvioida lääketieteellisen hoidon vaikutusta elämänlaatuun kokonaisvaltaisemman lähestymistavan saamiseksi lääketieteeseen. Kahdessa aikaisemmassa tutkimuksessa on tarkasteltu QOL:ia. Yksi oli tutkimus, jossa verrattiin kaikkia akuutteja sairauksia kroonisiin sairauksiin[8]. Toinen tarkasteli yhteistä maatalouspolitiikkaa, mutta ei käyttänyt jäsenneltyjä kyselylomakkeita[9].

Metodologia

Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu koe Lapset iältään 3 kuukaudesta alle 5-vuotiaisiin Otettiin Malayan yliopiston lääketieteellisen keskuksen (UMMC) sairaalaan, jolla on vakava yhteisöperäinen keuhkokuume. Kelpoisuus iät Tutkimuskelpoiset: 3 kuukaudesta 59 kuukauteen Sukupuolet opinto-oikeutettuja: Molemmat

Sisällyttämiskriteerit:

Lapset, joilla on vaikea keuhkokuume, joka on määritelty seuraavien sairauksien esiintymisen perusteella, kuten alla on määritelty:

• 3 kuukaudesta 59 kuukauteen
• Aiempi yskä ja/tai hengenahdistus Pahoinvointi <= 7 päivää
• Lisääntynyt hengitystiheys (≥ 50/min, jos ≤12 kuukauden ikäinen, ≥ 40/min)
• Tutkimuksessa ilmenee jokin seuraavista merkeistä/oireista, jotka edellyttäisivät ottamista: rintakehän vetäytyminen, syanoosi, saturaatio < 92 % ilmassa, huono ruokinta tai letargia
• Dokumentoitu kuume (kainalon / keskilämpötila ≥ 38/38,5 °C) 24 tunnin sisällä sisäänpääsystä
• Epänormaali rintakehän röntgenkuva (CXR), jossa on alveolaarisia infiltraatteja
• Reagoi suonensisäisiin antibiootteihin ensimmäisten 72 tunnin aikana ja voi lähteä kotiin suun kautta otetuilla antibiooteilla eli ei enää hypoksiaa ja kuumetta ja vähentynyt hengitystieoireita

Poissulkemiskriteerit:

Lapset, jotka (a) siirretään toisesta sairaalasta (b) kieltäytyvät veren ottamisesta (c) joilla on lääkärin diagnoosi astmasta tai toistuvasta hengityksen vinkumisesta (d) on diagnosoitu keuhkoputkentulehdus eli hengityksen vinkuminen lapsella, jolla on CXR ilman konsolidaatiota (e) ) heillä ei ole akuuttia sairautta (eli >7 päivää) (f) eivät voi tulla seurantaan (g) sinulla ei ole yhteiskunnan aiheuttamaa keuhkokuumetta, esim. aspiraatiokeuhkokuume (h) sinulla on monimutkainen keuhkokuume, johon liittyy effuusio, ilmarinta, kliininen epäily nekrotisoivasta keuhkokuumeesta (i) vaaditaan lasten tehohoitoyksikön (PICU) vastaanottoa tai ei-invasiivisen ventilaation käyttöä (j) merkittäviä rinnakkaissairauksia, jotka voivat lisätä riskiä sairastua monimutkainen keuhkokuume- (k) tarvitset muita antibiootteja, kuten anti-staph tai makrolidit (l) on keuhkojen ulkopuolinen infektio, esim. aivokalvontulehdus (m) ovat allergisia penisilliinille (n) eivät siedä suun kautta otettavia antibiootteja ja (o) heillä on perussairaus, joka voi altistaa toistuvalle keuhkokuumeelle

Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu koe Lapset 3 kk - < 5 vuoden ikäiset Otetaan UMMC-sairaalaan, jolla on vaikea yhteisöperäinen keuhkokuume. Vanhemmilta hankitaan ensin tietoinen allekirjoitettu suostumus. Kaikilta lapsilta otetaan täysi verenkuva ja CXR

Ylimääräistä verta ja virtsaa otetaan myös alla kuvatulla tavalla:

a. Veri otetaan PCR -streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pnuemoniae, Chlamydia pneumoniae varalta.

NPS hengitysteiden bakteereille ja viruksille (viljelmänä ja PCT:n kaltainen, kuten yllä) Kaikki nämä näytteet testataan sairaalan laboratoriossamme. Jos näytteitä ei voida käsitellä välittömästi, ne säilytetään -80 asteen pakastimessa bakteeriviljelyyn tarkoitettua NPS:ää lukuun ottamatta.

Kaikki tiedot kerätään standardoidulle tietolomakkeelle ilmoittautumisen ja jokaisen seurantakäynnin yhteydessä. Demografiset perustiedot (ikä, sukupuoli, osoite, etnisyys, kotitalouden koko, tulot, vanhempien koulutus, hoitajat, kodinkoneet) ja lääketieteelliset tiedot (syntymähistoria, imetys ja vieroitus, kasvu, rokotus, savualtistus, samanaikainen sairaus, päivittäinen sairaalahoitotiedot) ) hankitaan vanhemmilta ja lääketieteellisistä kartoituksista. Myös CXR:t ja rutiiniverikoetulokset tallennetaan.

Vanhempien ja keuhkokuumetta sairastavien lasten elämänlaatua, stressitasoa, sairauden vakavuutta arvioidaan myös näinä aikoina: heidän vastaanottonsa aikana (keskimäärin 3-5 päivää) ja seurannan aikana (keskimäärin 4 viikkoa, 3 kuukautta (vain puhelinsoitto ilman kyselylomaketta), 6 kuukautta, 1 vuosi keuhkokuumekohtauksen jälkeen) seuraavilla kyselylomakkeilla - Lasten yskän elämänlaatu-8 (PCQOL-8), Kanadan akuutti hengitystie- ja flunssaasteikko (CARIFS) ) (vain sairaalassa), yskäpäiväkirja (kotona, päivittäin 1 kuukauden ajan), masennus-ahdistusstressiasteikko 21 (DASS21).

PCQOL-8 ja DASS21 on käännetty ja validoitu Bahasa Melayussa. CARIFS ja yskäpäiväkirja käännettiin äskettäin Bahasa Melayuksi ja pilotoitiin tätä tutkimusta varten.

Hoidot annetaan vasta vähintään 48-72 tunnin suonensisäisen (IV) antibiootin (penisilliini/ampisilliini/amoksisilliini-klavulanaattihappo/kefuroksiimi) jälkeen ja potilaat ovat valmiita kotiutukseen: kuumeinen, parantuneet hengitysoireet ja oireet, saturaatio > 92 % ilmassa ja valmis muunnettavaksi oraaliseksi antibiooteiksi.

Käsivarsi 1: kahdesti päivässä oraalinen amoksisilliini-klavulanaatti (22,5 mg/kg/annos) 10 päivän ajan. Käsivarsi 2: kahdesti päivässä oraalinen amoksisilliini-klavulanaatti (22,5 mg/kg/annos) 3 päivän ajan, jonka jälkeen oraalinen lumelääke 7 päivän ajan. satunnaiset hoidot jaetaan tietokoneella luodun numerosarjan avulla, ja niitä valvoo tilastotieteilijä.

Apteekkiosasto valmistaa ja jakaa kaikki lääkkeet suspensiomuodossa. Plasebon ulkonäkö on samanlainen kuin aktiivisen lääkkeen. Tutkijat ja tutkittavat sokennetaan.

Kotiutumisen yhteydessä vanhempia pyydetään täyttämään kotona päivittäinen yskäpäiväkirja. Hoidon epäonnistumisen/poistumiskriteerit täyttyvät, jos jokin seuraavista tapahtuu: kuolema, kuumeen uusiutuminen ≥38 °C (kainalossa) keuhkokuumeen hengitysoireineen, hypoksemia < 92 % ilmassa), antibioottihoidon tarve, uudet CXR-muutokset.

Kotiutumisen yhteydessä lapsia seurataan säännöllisin väliajoin 4 viikon, 3 kuukauden (puhelinsoitto), 6 kuukauden ja 1 vuoden välein, jotta voidaan varmistaa heidän vointinsa ja myös havaita jäännös- tai toistuvat hengitystieoireet eli yskä/hengityshäiriö/kuume. , keuhkokuumeen ja muiden hengitystiesairauksien uusiutuminen, kuume ja ylähengitystieinfektio (URTI), kasvu, suunnittelemattomien terveyskäyntien tarve hengitystieoireiden vuoksi, antibioottihoidon tarve hengitystie-/ylähengitysteiden oireiden vuoksi, epänormaalit fyysiset löydökset, yli 1 vuoden ajan vuosi sairaalasta kotiutumisen jälkeen. Antibioottien haittavaikutukset mm. oksentelu, ripuli, ihottuma ja lääkitykseen sitoutuminen (palautetut tyhjät pullot) kirjataan.

CXR toistetaan 4 viikon ja 1 vuoden kuluttua (jos kliinisesti aiheellista). Nämä pisteytetään radiologin toimesta, joka on naamioitu määrättyä hoitoa varten.

12 kuukauden iässä, jos ikä sen sallii, lapsia pyydetään tekemään keuhkojen toimintakokeita.

Seurannan aikana heille jaetaan kyselylomakkeet: PCQOL-8, DASS21. Neljän viikon kotiutuksen yhteydessä kerätään CXR sekä veri ja NPS testausta varten bakteeri- ja virusorganismien varalta. 4 viikon kohdalla päivittäiset yskäpäiväkirjat kerätään ja tarkistetaan.

Otoskoon laskenta perustuu ensisijaiseen tavoitteeseen. Odotamme 20 prosentin paremmuuseroa pidennetyssä antibioottiohjelmassa ja olettaen 20 prosentin keskeyttämisen, otoksen koon tulisi olla 204 lasta (102 molemmissa käsissä).

Tiedot esitetään RCT-raportointia koskevien CONSORT-ohjeiden mukaisesti. Analyysin tekee tri Rafdzah, tilastotieteilijä. Kaikissa analyyseissä käytetään aikomus käsitellä -lähestymistapaa. Ensisijaisen tavoitteen eli eri antibioottien kestojen kliinisen tuloksen kannalta tärkeimmät tarkastelut tulokset ovat (a) oireiden ja merkkien kliininen paraneminen ja täydellinen häviäminen 4 viikon kohdalla, (b) niiden lasten osuus, joilla ei ole kroonisia hengitystieoireita tai oireita 12 kuukauden seuranta käyttäen todennäköisyyssuhdetta (95 %CI) logistisella regressiolla ja lineaarisella regressiolla. Jatkuville muuttujille käytetään t-testejä ja Mann-Whitneyn testejä riippuen datan normaalista. Kullekin ryhmälle muodostetaan Kaplan-Meier-käyrä seuraavaan hengitystiesairauteen ja sairaalahoitoon asti, ja suhteita verrataan regressiomalleilla. Hengitysteiden taudinaiheuttajien esiintyvyyden osalta raportoidaan pisteesiintyvyys ja monimuuttujalogistinen regressio, joka mukautetaan lähtötilanteen kantamiseen ja antibioottiresistenssiin, tutkii hoidon keston vaikutuksia eri organismeihin, erityisesti Streptococcus pneumoniaeen ja Haemophilus influenzaeen ja Staph aureukseen.