Proef naar de ideale duur van orale antibiotica bij kinderen met longontsteking

Invoering:

Longontsteking is de grootste doodsoorzaak bij kinderen jonger dan 5 jaar en dit zijn vermijdbare sterfgevallen.[1,2] Het is ook een belangrijke oorzaak van morbiditeit, vooral wanneer het terugkerend of ernstig is, omdat het in verband kan worden gebracht met toekomstige longziekte bij volwassenen.[3] Het bepalen van de etiologie van pneumonie is moeilijk bij kinderen die geen bevredigend sputum voor kweek kunnen produceren. Vandaar dat de afhankelijkheid van moleculaire methoden zoals polymerasekettingreactie (PCR) en Enzym-immunoassays (EIA), die kijken naar serologische stijging om de ware etiologie van longontsteking te bepalen, belangrijk is, vooral in het tijdperk waarin gemengde infecties veel voorkomen en gepaard kunnen gaan met ernstige infecties.

Er is momenteel geen informatie over de geschikte duur van antibiotica voor ongecompliceerde ernstige buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie (CAP). Er is ook een ongebreideld overmatig gebruik van antibiotica, wat resulteert in slechte therapietrouw en aanzienlijke bijwerkingen.

Er is weinig informatie over de kwaliteit van leven van het kind met ernstige longontsteking en zijn ouder. Het is belangrijk om een ​​holistische benadering van geneeskunde te hebben, vandaar het belang van het analyseren van de belasting en sociale problemen die gepaard gaan met kinderen die met longontsteking zijn opgenomen.

In tegenstelling tot volwassenen kunnen kinderen geen sputum (monster van de onderste luchtwegen) produceren dat geschikt is voor kweek, wat de traditionele methode is om de veroorzakende bacteriën te identificeren. Identificatie van bacteriën in nasofaryngeale secreties (monster van de bovenste luchtwegen) is niet hetzelfde als dat organisme dat de infectie veroorzaakt, aangezien de bovenste luchtwegen van een kind vaak door bacteriën worden gekoloniseerd. Detectie van het organisme in bloed identificeert het als het veroorzakende organisme. Bloedkweek heeft echter een zeer lage opbrengst bij kinderen met longontsteking en de polymerasekettingreactie (PCR) is veel gevoeliger voor het detecteren van bacteriën in het bloed en zal daarom het vermogen om het infecterende organisme te bepalen aanzienlijk verbeteren.

In deze studie is de ontwikkeling gepland van onze eigen interne bacteriële PCR-kit die verschillende bacteriën in het bloed zal detecteren. We hebben al een virale PCR-kit in huis en de mogelijkheid om atypische bacteriën te detecteren via EIA. Momenteel loopt er een internationale studie (Pneumonia Etiology Research for Child Health [PERCH]) naar de etiologie van longontsteking, maar bij deze studie zijn slechts 2 Aziatische landen betrokken (Thailand en Bangladesh)[5]. In Maleisië was er in 2011 een studie die alleen keek naar pneumokokkenisolaten en antibioticagevoeligheidspatronen bij invasieve pneumokokkenziekte[6]. Er zijn ook onderzoeken die kijken naar de virale etiologie van pneumonie[7]. Vandaar dat informatie over de etiologie van pneumonie scheefgetrokken is naar informatie over vaccin-geassocieerde organismen en het gebruik van nasofaryngeale secreties (NPS) om virussen op te sporen.

Het bewijs voor de juiste duur van antibiotica die moeten worden gebruikt bij in het ziekenhuis opgenomen kinderen met longontsteking is schaars. Een gerandomiseerde gecontroleerde studie die de traditionele antibioticaduur (≥ 7 dagen) vergelijkt met de kortere antibioticaduur < 7 dagen) is wat wij nodig achten. Er zijn geen studies die kijken naar de duur van antibiotica bij kinderen met ernstige ongecompliceerde longontsteking. Onze hypothese is dat er geen behoefte is aan een langere duur van antibiotica die alleen gepaard gaan met slechte therapietrouw en onnodige bijwerkingen.

Ten slotte zijn er weinig gegevens over de kwaliteit van leven van kinderen en ouders tijdens en na een pneumonie. Het is belangrijk om de impact van zo'n veel voorkomende ziekte op zowel de ouder als de patiënt te meten, en om de impact van medisch management op de kwaliteit van leven te beoordelen om een ​​meer holistische benadering van geneeskunde te hebben. Twee eerdere studies hebben gekeken naar QOL. Een daarvan was een studie waarin alle acute ziekten werden vergeleken met chronische ziekten[8]. De andere keek naar het GLB, maar zonder het gebruik van gestructureerde vragenlijsten[9]

Methodologie

Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie Kinderen van 3 maanden tot <5 jaar oud Opgenomen in het Universitair Malaya Medical Center (UMMC) ziekenhuis met een ernstige buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie Geschiktheid Leeftijden die in aanmerking komen voor onderzoek: 3 maanden tot 59 maanden Geslachten die in aanmerking komen voor onderzoek: beide

Inclusiecriteria:

Kinderen die zijn opgenomen met ernstige longontsteking zoals gedefinieerd door de aanwezigheid van al het volgende zoals hieronder gedefinieerd:

• 3 maanden tot 59 maanden oud
• Voorgeschiedenis van hoesten en/of kortademigheid Onwel gedurende <= 7 dagen
• Verhoogde ademhalingsfrequentie (≥ 50/min indien ≤12 maanden oud, ≥ 40/min)
• Bij onderzoek zijn de volgende tekenen/symptomen aanwezig die opname noodzakelijk maken: borstretracties, cyanose, verzadiging < 92% met lucht, slechte voeding of lethargie
• Gedocumenteerde koorts (oksel-/centrale temperatuur ≥ 38/38,5 °C) binnen 24 uur na opname
• Abnormale thoraxfoto (CXR) met aanwezigheid van alveolaire infiltraten
• Reageert de eerste 72 uur op IV-antibiotica en kan naar huis gaan met orale antibiotica, d.w.z. geen hypoxie en koorts meer en verminderde luchtwegsymptomen

Uitsluitingscriteria:

Kinderen die (a) worden overgeplaatst vanuit een ander ziekenhuis (b) bloedafname weigeren (c) een doktersdiagnose hebben van astma of terugkerende piepende ademhaling (d) een diagnose hebben van bronchiolitis, d.w.z. piepende ademhaling bij een kind met een CXR zonder consolidatie (bijv. ) geen acute ziekte hebben (d.w.z. >7 dagen) (f) niet in staat zijn voor controle te komen (g) geen buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie hebben, b.v. aspiratiepneumonie (h) een gecompliceerde pneumonie heeft met effusie, pneumothorax, klinische verdenking van necrotiserende pneumonie (i) opname op de pediatrische intensive care (PICU) of gebruik van niet-invasieve beademing vereist (j) significante comorbiditeiten die het risico op het hebben van een gecompliceerde longontsteking - (k) andere antibiotica nodig hebben, zoals anti-stafylokok of macroliden (l) een extrapulmonale infectie hebben, b.v. meningitis (m) allergisch zijn voor penicilline (n) geen orale antibiotica kunnen verdragen en (o) een onderliggende ziekte hebben die vatbaar kan zijn voor terugkerende longontsteking

Gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie Kinderen in de leeftijd van 3 maanden tot <5 jaar Opgenomen in het UMMC-ziekenhuis met een ernstige buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie Geïnformeerde, ondertekende toestemming zal eerst van de ouders worden verkregen. Bij alle kinderen wordt een volledig bloedbeeld en CXR genomen

Extra bloed en urine, zoals hieronder beschreven, zullen ook worden afgenomen:

A. Er wordt bloed afgenomen voor PCR -streptococcus pneumoniae, staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae.

NPS voor respiratoire bacteriën en virussen (per kweek en PCT-vergelijkbaar als hierboven) Al deze monsters worden getest in ons ziekenhuislaboratorium. Als monsters niet onmiddellijk kunnen worden verwerkt, worden ze opgeslagen in een vriezer van -80 ° C, met uitzondering van de NPS voor bacteriekweek.

Alle gegevens worden bij inschrijving en bij elk vervolgbezoek verzameld op een gestandaardiseerd gegevensblad. Baseline demografische gegevens (leeftijd, geslacht, adres, etniciteit, grootte van het huishouden, inkomen, opleiding van ouders, verzorgers, huishoudelijke apparaten) en medische informatie (geboortegeschiedenis, borstvoeding en spenen, groei, immunisatie, blootstelling aan rook, co-morbiditeit, dagelijkse ziekenhuisopname-informatie ) zal worden verkregen van ouders en medische dossiers. CXR's en routinematige bloedtestresultaten zullen ook worden geregistreerd.

De kwaliteit van leven, het stressniveau, de ernst van de ziekte van ouders en kinderen met longontsteking worden ook op deze tijdstippen beoordeeld: tijdens hun opname (gemiddeld 3-5 dagen) en tijdens de follow-ups (gemiddeld na 4 weken, 3 maanden (alleen telefoongesprek zonder afgenomen vragenlijst), 6 maanden, 1 jaar na hun longepisode) met behulp van de volgende vragenlijsten: Pediatrische proxy-hoestkwaliteit van leven-8 (PCQOL-8), Canadian Acute Respiratory Illness and Flu Scale (CARIFS ) (alleen in het ziekenhuis), hoestdagboek (thuis, dagelijks gedurende 1 maand), Depressie Angst Stress Schaal 21 (DASS21).

De PCQOL-8 en DASS21 zijn vertaald en gevalideerd in het Bahasa Melayu. De CARIFS en het hoestdagboek zijn onlangs vertaald in het Bahasa Melayu en getest voor dit onderzoek.

Behandelingen worden pas toegediend na ten minste 48-72 uur intraveneuze (IV) antibiotica (penicilline/ampicilline/amoxicilline-clavulanaatzuur/cefuroxim) en de patiënten zijn klaar voor ontslag: koortsvrij, verbeterde ademhalingssymptomen en tekenen, verzadiging > 92% in lucht en klaar om te worden omgezet in orale antibiotica.

Arm 1: tweemaal daags oraal amoxicilline-clavulanaat (22,5 mg/kg/dosis) gedurende 10 dagen Arm 2: tweemaal daags oraal amoxicilline-clavulanaat (22,5 mg/kg/dosis) gedurende 3 dagen gevolgd door oraal placebo gedurende 7 dagen De willekeurige behandelingen worden toegewezen via een computergegenereerde nummerreeks en worden begeleid door een statisticus.

Alle medicijnen worden door de apotheek in suspensievorm bereid en afgeleverd. Het uiterlijk van de placebo zal vergelijkbaar zijn met de actieve medicatie. Onderzoekers en proefpersonen worden verblind.

Bij ontslag wordt aan de ouders gevraagd om dagelijks thuis een hoestdagboek bij te houden. Aan de criteria voor falen/afsluiten van de behandeling zal worden voldaan als een van de volgende situaties zich voordoet: overlijden, heropflakkering van koorts ≥ 38 °C (oksel) met respiratoire tekenen van pneumonie, hypoxemie < 92% bij lucht), behoefte aan antibioticabehandeling, nieuwe CXR-veranderingen.

Bij ontslag worden de kinderen gecontroleerd met regelmatige tussenpozen van 4 weken, 3 maanden (telefoontje), 6 maanden en 1 jaar, om er zeker van te zijn dat ze in orde zijn en ook om resterende of terugkerende luchtwegsymptomen, d.w.z. hoesten/kortademigheid/koorts, op te sporen , heropflakkering van longontsteking en andere luchtwegaandoeningen, koorts en infectie van de bovenste luchtwegen (URTI), groei, behoefte aan ongeplande medische bezoeken voor luchtwegsymptomen, behoefte aan antibioticabehandelingen voor luchtweg-/bovenste luchtwegsymptomen, abnormale lichamelijke bevindingen, gedurende een periode van 1 jaar na ontslag uit het ziekenhuis. Bijwerkingen van antibiotica b.v. braken, diarree, huiduitslag en therapietrouw (teruggestuurde lege flessen) aan medicatie worden geregistreerd.

CXR wordt na 4 weken en na 1 jaar herhaald (indien klinisch geïndiceerd). Deze worden gescoord door een radioloog die wordt gemaskeerd voor de toegewezen behandeling.

Na 12 maanden, als de leeftijd het toelaat, zullen kinderen worden gevraagd om longfunctietesten uit te voeren.

Tijdens deze follow-ups krijgen ze vragenlijsten: PCQOL-8, DASS21. Bij het ontslag van 4 weken worden zowel CXR als bloed en NPS verzameld voor testen op bacteriële en virale organismen. Na 4 weken worden dagelijkse hoestdagboeken verzameld en beoordeeld.

De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op het primaire doel. We verwachten een superioriteitsverschil van 20% in het verlengde antibioticaregime en uitgaande van een uitval van 20%, zou de steekproefomvang 204 kinderen moeten zijn (102 in elke arm).

Gegevens zullen worden gepresenteerd in overeenstemming met de CONSORT-richtlijnen voor rapportage over RCT's. Analyse zal worden gedaan door Dr. Rafdzah, een statisticus. Voor alle analyses wordt een intention-to-treat-benadering gebruikt. Voor het primaire doel, d.w.z. het klinische resultaat van de verschillende antibioticumduren, zijn de belangrijkste resultaten waarnaar wordt gekeken: (a) klinische genezing-volledige verdwijning van symptomen en tekenen na 4 weken, (b) percentage kinderen zonder chronische ademhalingssymptomen of tekenen bij de follow-up na 12 maanden, met behulp van odds ratio (95% BI) met logistische regressie en lineaire regressie. Voor continue variabelen zullen t-toetsen en Mann-Whitney-toetsen worden gebruikt, afhankelijk van de normaliteit van de gegevens. Voor elke groep zal een Kaplan-Meier-curve worden geconstrueerd voor de tijd tot de volgende luchtwegaandoening en ziekenhuisopname en de verhoudingen zullen worden vergeleken door middel van regressiemodellen. Voor de prevalentie van respiratoire pathogenen zal puntprevalentie worden gerapporteerd en multivariabele logistische regressieaanpassing voor basisdragerschap en antibioticaresistentie zal de effecten van behandelingsduur op de verschillende organismen onderzoeken, met name Streptococcus pneumoniae en Haemophilus influenzae en Staph aureus.