COAST：使用 Hypersoft® 和水凝胶线圈缠绕小于 5 毫米的动脉瘤 (COAST)

1.0 简介 1.1 背景 颅内动脉瘤 (IAs) 是常见的脑血管异常。 据报道，IAs 的患病率为人口的 0.8-2.0%。 [1-3] IA 最常见的表现是蛛网膜下腔出血 (SAH)，其年发病率因地理区域而异，从每 100,000 人 10 到 20 人不等。 [4 5] SAH 是一种破坏性损伤，病死率为 51% [5]。 其近一半的幸存者在功能上丧失能力 [6]。

关于小颅内动脉瘤的自然病程的数据有限。 根据未破裂颅内动脉瘤的国际研究，自发性动脉瘤破裂的风险与动脉瘤的大小和位置有关。 ISUIA 发现，与直径为 10-24 毫米和 >25 毫米的动脉瘤相比，直径小于 10 毫米的动脉瘤的相对破裂风险分别为 11.6 和 59。 该队列的进一步随访显示，对于小于 7 毫米、7--12 毫米、13--24 毫米和 25 毫米或更大的动脉瘤，5 年出血风险分别为 0%、2.6%、14.5% 和 40% ， 分别。 许多其他作者 (Juvela 2000 和 Weir 2002) 也认为小动脉瘤破裂的风险相对较低。 札幌 SAH 研究小组表明，虽然小动脉瘤的总体破裂风险较低，但动脉瘤大小比是小 (<5mm) 颅内动脉瘤破裂的有力预测指标 [7]。 然而，一些作者和未发表的数据 (MUSC) 表明，大约三分之一的破裂动脉瘤的大小小于 4 毫米。

颅内动脉瘤血管内弹簧圈栓塞已被证明是治疗颅内动脉瘤安全有效的方法。 国际蛛网膜下腔动脉瘤试验 (ISAT) 表明，在 SAH 的情况下，与动脉瘤夹闭术相比，血管内弹簧圈栓塞术可以降低发病率和死亡率。 [8]. 血管内栓塞术的目的是通过在不使载瘤血管变窄的情况下将动脉瘤与正常血液循环隔离开来防止破裂或再出血。

血管内治疗的一个主要问题是治疗的长期持久性，也就是说动脉瘤在用弹簧圈治疗后有可能再通（复发）[9]。 再通的一些因素是初始闭塞不完全、动脉瘤体积大、动脉瘤破裂、动脉瘤部分血栓形成以及动脉瘤内的线圈团块压实 [9-10]。 在 Nguyen [11] 的一项研究中，不完全的初始动脉瘤闭塞、破裂和大动脉瘤尺寸都与明显的再通有关。 Johnston [12] 得出结论，初始治疗后的闭塞程度是随后破裂风险的有力预测指标，这证明了完全闭塞动脉瘤的尝试是合理的。 两个系列的小型未破裂颅内动脉瘤 [13, 14] 发现复发率在 5.9% 和 16.9% 之间，再治疗率为 1.7% 和 2.9%。 大多数再治疗是在小的宽颈动脉瘤中。 然而，小动脉瘤的复发率远低于大动脉瘤 (71% vs 35%) [15]。

治疗小动脉瘤（小于 4 毫米）的另一个主要问题是安全性，即术中破裂或血栓栓塞事件。 ATENA 研究表明，小动脉瘤的术中动脉瘤破裂风险明显更高（1-6 毫米为 3.7%，7-15 毫米为 7%；p=0.008）。 与较大的动脉瘤相比，非常小的未破裂动脉瘤的 EVT 失败率明显更高（分别为 13.7% 和 3.3%）。 这可能与几个因素有关。 由于动脉瘤的大小，甚至放置最小的线圈，动脉瘤囊的微导管插入术可能具有挑战性，在小动脉瘤中可能具有挑战性。 在与上述 [13-14] 相同的系列中，发现总体手术并发症发生率为 10.4%。 有 24 起栓塞事件，11 起弹簧圈突出和 4 起动脉瘤破裂，而 Oishi 发现血栓栓塞事件发生率为 3.8%，动脉瘤破裂风险为 1.4%。 Nguyen 等人报道，直径小于 3 毫米的动脉瘤的术中破裂率为 11.7% [16]。 在一项荟萃分析中，Brinjikji 等人发现小动脉瘤的手术破裂率为 8.3%，而 Spiotta 等人证明在小于 4 毫米的破裂动脉瘤中手术破裂率为 13.5% [17]。其他研究发现发病率和死亡率范围从 0.8%-7% 到 0-1.4% [13 14 18]。 Microvention HyperSoft® 3D 系列线圈尺寸从 1 到 5 毫米的引入可能有助于降低治疗失败和手术中破裂的这些历史风险。 线圈的复杂形状可以允许动脉瘤的稳定框架，然后密集填充动脉瘤囊和颈部，从而防止复发。 线圈的柔软性可以提高治疗这些动脉瘤时的信心和安全性，这可以表现为手术中并发症的减少。

1.2 动脉瘤的病理生理学和患病率 脑动脉瘤或颅内动脉瘤是由血管壁的内肌层（内膜）变弱引起的大脑动脉局灶性扩张。 颅内动脉瘤的发病机制仍不完全清楚。 大多数动脉瘤是偶发性的，但偶尔它们可能是：夹层动脉瘤（由管腔内皮撕裂引起）、外伤性（通常在严重头部受伤后 2-3 周内）或霉菌性（由于感染物质的栓塞）。 动脉瘤的病因是多因素的，包括先天性内侧动脉壁缺陷、退行性改变和累积的血液动力学压力，尤其是在湍流血流部位。 促成因素包括结缔组织疾病、高血压、解剖变异、动脉粥样硬化、外伤、真菌病和肿瘤。 流行病学研究已经确定了动脉瘤特定的风险因素，例如大小和位置，以及患者特定的风险因素，例如年龄（成人更高）、性别（女性更高）和合并症，例如高血压. 此外，暴露于某些环境因素（如吸烟）已被证明对 IA 的形成很重要。 此外，大量证据证明某些基因座在遗传上有助于 IA 发病机制。 使用受孟德尔形式 IA 影响的亲属对或罕见家族的全基因组连锁研究已经显示 IA 的遗传异质性，表明多个基因单独或组合在疾病病理生理学中很重要 [19]。

整个囊内的动脉瘤壁厚各不相同。 厚度在颈部最大，底部最小。 与小动脉瘤相比，钙化和动脉粥样硬化更常见于大动脉瘤。 存在于动脉粥样硬化所有阶段的巨噬细胞分泌裂解酶（例如，弹性蛋白酶、胶原酶、金属蛋白酶），导致结缔组织的破坏和动脉壁的侵蚀。 平滑肌细胞凋亡和弹性蛋白/胶原纤维重建机制导致血管壁变弱 [20]。 动脉瘤壁的弱化已在组织学研究中得到证实，这些研究发现内皮细胞和内部弹性层变性以及内侧层变薄 [21]。 动脉瘤壁张力和应激源已被注意到是动脉瘤生长、重塑和破裂的重要因素。 血管分叉处正常结构的局灶性湍流和不连续性可能是囊状动脉瘤形成倾向的原因 [22]。

由于动脉瘤大小和检测模式的定义各不相同，因此脑动脉瘤的发生率很难确定。 尸检系列引用了 0.2-7.9% 的患病率。 患病率在 5-10% 之间，未破裂的动脉瘤占所有动脉瘤的 50%。 小儿动脉瘤仅占所有脑动脉瘤的2%。 在美国，动脉瘤破裂的发病率约为每 100,000 人中有 12 人或每年 30,000 例动脉瘤性 SAH 病例。 近年来脑动脉瘤的发病率并没有下降。 [22] 囊状（浆果状）动脉瘤占所有脑动脉瘤的 90%，通常位于大动脉的主要分支点。 囊状动脉瘤常破入蛛网膜下腔，占自发性蛛网膜下腔出血的70-80%。 每年，有 15,000 名美国患者因最大直径小于 7 毫米的动脉瘤而患上 SAH，并因此经历无法挽回的发病率和严重的死亡率。 他们的大多数动脉瘤未破裂、单个、无症状，并且在破裂前的某个时间点甚至更小 [23]。 梭形或动脉硬化性动脉瘤是近端动脉的细长外翻，占所有脑动脉瘤的 7%，通常位于外周的感染性或真菌性动脉瘤占所有脑动脉瘤的 0.5%。 小动脉瘤的直径小于 10 毫米。 较大的动脉瘤为 10-25 毫米，巨大的动脉瘤直径大于 25 毫米 [24]。 大约 80-90% 的动脉瘤是小的，只有 10-20% 是大的和巨大的 [5]。

破裂和未破裂的动脉瘤都是血管内治疗的候选者。 未破裂颅内动脉瘤的自然病程仍不清楚，受许多因素的影响，例如先前因另一个动脉瘤引起的蛛网膜下腔出血、吸烟史、合并症以及动脉瘤的大小、位置和形态等特征 [25]。 在一项确定动脉瘤破裂风险的自然史研究中，Juvela [26] 跟踪了 142 名患者，其中 181 个未破裂的动脉瘤平均 13.9 年（范围 0.8 - 30 年）直至死亡或蛛网膜下腔出血。 年破裂率为1.4%。 诊断时动脉瘤的中位直径为 4 毫米。 颅内出血 (ICH) 中有 14 例是致命的；作者的结论是，无论大小，只要技术可行，就应该治疗未破裂的动脉瘤。

1.3 颅内动脉瘤的治疗选择 无创成像的广泛应用和使用增加了偶然发现颅内动脉瘤的频率。 颅内动脉瘤有两大类：破裂导致蛛网膜下腔出血的动脉瘤和未破裂的动脉瘤。 动脉瘤破裂引起的蛛网膜下腔出血是毁灭性事件。 据估计，大约 40% 的动脉瘤破裂患者无法在头 24 小时内存活：另外多达 25% 的人会在 6 个月内死于并发症。 早期诊断和治疗很重要。 [27] 动脉瘤治疗包括药物治疗、手术治疗和血管内治疗。 药物治疗包括对处于围手术期或不适合手术的个体采取一般支持措施和预防并发症，包括：控制高血压、钙通道阻滞剂、预防癫痫发作和对感染性动脉瘤患者进行抗生素治疗。 在显微外科方法中，颅骨的一部分被移除。 然后将脑组织分开以露出动脉瘤，并在动脉瘤底部放置一个小金属夹以阻止血液流动。 替代显微外科技术包括近端或亨特结扎、动脉瘤包裹或陷印（即近端和远端血管闭塞的组合）。 [22] 血管内治疗 (EVT) 涉及将导管插入患者腿部的股动脉，并使其通过血管系统进入头部和动脉瘤。 一旦到达那里，就有几种治疗方案可供选择：可拆卸弹簧圈可以部署在动脉瘤内以阻断载瘤动脉血流，这可以单独完成，也可以使用辅助技术，例如载瘤动脉的球囊重塑或颅内支架置入术。 在球囊重塑中，在引入线圈的同时，临时闭塞球囊在动脉瘤颈部膨胀。 球囊的作用是防止线圈脱垂到载瘤血管中。 尽管临时闭塞球囊在引入过程中为弹簧圈提供支撑，但有时弹簧圈会在球囊放气后立即脱垂到载瘤动脉中 [28]。 此外，非常宽颈或形状不规则的动脉瘤可能缺乏颈部结构，使得线圈放置困难或不可能。 这些动脉瘤可能有一个颅内支架，放置在穿过动脉瘤颈部的载瘤动脉中。 然后通过支架引入线圈，以帮助将它们固定在动脉瘤内。 载瘤血管闭塞虽然不像动脉瘤栓塞那样常见，但主要在梭形动脉和急性夹层动脉上进行，并且涉及用弹簧圈和有时栓塞液完全闭塞载瘤血管。

可拆卸弹簧圈栓塞术是一种安全有效的脑动脉瘤治疗方法。 ISAT 研究 [29] 的动脉瘤血管内栓塞术（被认为适用于神经外科夹闭和血管内栓塞术）的 1 年结果在死亡和严重残疾方面比神经外科夹闭术具有显着优势。 在分配给血管内治疗的患者中，1063 名患者中有 250 名 (23.5%) 在 1 年时死亡或依赖，而分配给神经外科夹闭治疗的 1055 名患者中有 326 名 (30.9%)。 因此，绝对风险降低计算为 7.4%（95% CI：3.6-11.2； P = .0001) 有利于血管内治疗。 由于卷绕术和夹闭术之间的显着差异，颅内动脉瘤破裂患者的治疗在过去几年发生了显着变化，尤其是在欧洲。 在许多中心，当认为卷绕和夹闭都适合个体患者时，卷绕已成为首选方法。

5 年时，血管内治疗组 11%（1046 人中的 112 人）和神经外科组 14%（1041 人中的 144 人）的患者死亡。 卷绕组 5 年时的死亡风险显着低于夹闭组 [8]。

尽管血管内弹簧圈栓塞已被证明是一种安全有效的治疗方法，但其中一些患者因动脉瘤复发需要重复治疗 [30-31]。 已发表的关于中长期临床结果和随访血管造影结果的系列文章证实，高达 33% 的接受治疗的患者可能会发生再通，这在颈较宽和尺寸较大的动脉瘤中也有增加的趋势 [2 30 32 33]。 在盘绕动脉瘤的情况下，大动脉瘤比小动脉瘤更容易复发，破裂的动脉瘤比未破裂的动脉瘤更容易复发 [11-30]。

在过去十年中，血管内技术有了显着改进，并且开发了各种设备，包括 3-D 线圈、球形线圈和复杂线圈。 球囊和支架重塑技术的引入进一步扩展了神经介入医师可用的设备和技术，并使 EVT 成为更大比例的患者的可能。 已尝试使用 Dacron® 纤维、生物可吸收聚合物（Cerecyte® 线圈、Codman/Micrus Endovascular；Matrix® 线圈、Boston Scientific）或水凝胶涂层（HydroCoil®、MicroVention）进行表面改性，以增强铂线圈的血栓形成性。 使用非粘附性栓塞剂如 Onyx® (ev3) 进行动脉瘤栓塞已被证明是一种闭塞方法，在一些患者中，它可以完全填充并符合动脉瘤腔的独特几何形状，从而导致完全闭塞动脉瘤。 正在使用的一种相对较新的技术是使用支架（Neuroform® 微支架 Boston Scientific、Enterprise™ Codman®、Pipeline Embolization Device、Covidien）的载瘤血管重建技术，它不仅可以卷绕动脉瘤，还可以改变载瘤血管的结构，将血流重定向到有助于减少动脉瘤上的壁剪切应力并促进动脉瘤颈部的组织生长。

2.0 研究目的 本上市后研究的主要目的是评估使用 HyperSoft® 3D 和 HyperSoft® Helical 弹簧圈（或 HydroFrame®、HydroFill®）血管内治疗小型（≤ 4.9 mm）颅内动脉瘤的临床和影像学结果和 HydroSoft®（第 2 阶段的 3D 和螺旋）线圈）专为治疗小动脉瘤而设计。 动脉瘤的颈部可以在卷绕期间用指示用于神经脉管系统的球囊或支架来保护。

据推测，使用 HyperSoft® 3D、HydroFrame®、HydroSoft® 3D 和 HyperSoft® Helical 线圈进行框架、填充和颈部精加工，并在适当情况下辅以球囊重塑或支架辅助，将产生更好的闭塞率，可能会降低再通率和再治疗率，并且与使用早期技术的历史数据相比，更安全（降低手术中动脉瘤破裂率）。

2.1 主要终点

• 功效：Raymond-Roy 分级量表 (RRGS) 为 2 或更好，在栓塞后 > 150 天进行的随访血管造影中闭塞，不需要再治疗
• 安全性：在动脉瘤治疗后 48 小时内，不会出现与 NIHSS 评分 4 分恶化相关的经影像学证实的新的术后出血和缺血性卒中，或继发于已治疗动脉瘤的任何新的动脉瘤性 SAH 2.2 次要终点
• 任何神经系统的发病率和死亡率（在 >150 天的血管造影随访时评估）
• 目标动脉瘤的出血率，包括目标动脉瘤破裂的再出血（一年）
• 复发率/再通（在 >150 天的血管造影随访时评估）
• 再治疗率（一年）