COAST: Hypersoft® および Hydrogel Coil を使用した 5mm 未満の動脈瘤のコイリング (COAST)

1.0 はじめに 1.1 背景 頭蓋内動脈瘤 (IA) は、一般的な脳血管異常です。 IAs の有病率は、人口の 0.8 ～ 2.0% であると報告されています。 [1-3] IA の最も一般的な症状はくも膜下出血 (SAH) であり、その年間発生率は地理的地域によって 10 万人あたり 10 から 20 人である。 [4 5] SAH は致死率が 51% の壊滅的な傷害です [5]。 その生存者のほぼ半分は機能的に無力です[6]。

小さな頭蓋内動脈瘤の自然史に関するデータは限られています。 未破裂頭蓋内動脈瘤の国際研究によると、自然発生的な動脈瘤破裂のリスクは、動脈瘤のサイズと位置に関連しています。 ISUIA は、直径が 10 ～ 24 mm および 25 mm を超える動脈瘤とは対照的に、直径が 10 mm 未満の動脈瘤には破裂の相対リスクがそれぞれ 11.6 および 59 であることを発見しました。 このコホートからのさらなる追跡調査では、7 mm 未満、7 ～ 12 mm、13 ～ 24 mm、および 25 mm 以上の動脈瘤の 5 年間の出血リスクが 0%、2.6%、14.5%、および 40% であることが示されました。 、 それぞれ。 他の多くの著者 (Juvela 2000 および Weir 2002) も、小動脈瘤破裂のリスクは比較的低いことを示唆しています。 札幌 SAH 研究グループは、小さな動脈瘤の全体的な破裂リスクは低いものの、小さな (<5mm) 頭蓋内動脈瘤では動脈瘤のサイズ比が動脈瘤破裂の強力な予測因子であることを示唆しています [7]。 ただし、一部の著者と未発表のデータ (MUSC) は、破裂した動脈瘤の約 3 分の 1 が 4 mm 未満であることを示しています。

頭蓋内動脈瘤の血管内コイリングは、頭蓋内動脈瘤の治療において安全かつ有効であることが示されています。 国際くも膜下動脈瘤試験 (ISAT) は、SAH の設定で動脈瘤のクリッピングと比較して、血管内コイリングが罹患率と死亡率を減らすことができることを示しました。 [8]。 血管内コイリングの目的は、親血管を狭くすることなく、正常な血液循環から動脈瘤を隔離することにより、破裂または再出血を防ぐことです。

血管内治療の主な関心事は、治療の長期的な耐久性です。つまり、コイルで治療した後に動脈瘤が再疎通 (再発) する可能性があるということです [9]。 再疎通のいくつかの要因は、不完全な初期閉塞、大動脈瘤サイズ、破裂した動脈瘤、部分的に血栓化した動脈瘤、および動脈瘤内のコイル塊の圧縮である [9 10]。 Nguyen による研究 [11] では、不完全な初期動脈瘤閉塞、破裂、および大きな動脈瘤のサイズはすべて、重大な再開通と関連していました。 Johnston [12] は、初期治療後の閉塞の程度がその後の破裂のリスクの強力な予測因子であると結論付け、動脈瘤を完全に閉塞する試みを正当化しました。 未破裂の小さな頭蓋内動脈瘤の 2 つのシリーズ [13 14] では、再発率は 5.9% から 16.9% で、再治療率は 1.7% から 2.9% でした。 再治療の大部分は、小さな広い首の動脈瘤でした。 ただし、小さな動脈瘤の再発率は、大きな動脈瘤の再発率よりもはるかに低いです (71% 対 35%) [15]。

小さな動脈瘤 (4 mm 未満) の治療に関するもう 1 つの主な懸念事項は、安全性、つまり処置中の破裂または血栓塞栓症の懸念です。 ATENA スタディは、処置中の動脈瘤破裂のリスクが小さい動脈瘤で有意に高いことを示しました (1 ～ 6 mm で 3.7% vs 7 ～ 15 mm で 7%; p= 0.008)。 EVT の失敗率は、大きな動脈瘤と比較して非常に小さな未破裂動脈瘤で有意に高かった (それぞれ 13.7% 対 3.3%)。 これにはいくつかの要因が関係していると考えられます。 動脈瘤嚢のマイクロカテーテル法は、動脈瘤のサイズが原因で困難な場合があり、最小のコイルでさえ配置することが困難な場合があり、小さな動脈瘤では困難な場合があります。 上記と同じシリーズ [13 14] では、10.4% の全体的な手続き上の合併症率が見つかりました。 24 の塞栓イベント、11 のコイル突起、および 4 の動脈瘤破裂がありましたが、大石は 3.8% の血栓塞栓イベント率と 1.4% の動脈瘤破裂のリスクを発見しました。 Nguyen らは、直径 3 mm 未満の動脈瘤における処置中の破裂率が 11.7% であることを報告しました [16]。 メタアナリシスでは、Brinjikji らが小さな動脈瘤で 8.3% の処置破裂率を発見し、Spiotta らが 4 mm 未満の破裂した動脈瘤で 13.5% の処置内破裂率を示した [17] 他の研究では、罹患率と死亡率が判明しているその範囲は 0.8% ～ 7% および 0 ～ 1.4% です [13 14 18]。 サイズが 1 ～ 5 mm のマイクロベンション HyperSoft® 3D コイル ラインの導入は、治療の失敗や処置中の断裂という過去のリスクを軽減するのに役立つ可能性があります。 コイルの複雑な形状により、動脈瘤の安定したフレーミングが可能になり、続いて動脈瘤の嚢と頸部が密にパッキングされ、再発が防止されます。 コイルの柔らかさは、これらの動脈瘤を治療する際の信頼性と安全性の向上を可能にする可能性があり、これは処置中の合併症の減少として表現される可能性があります.

1.2 動脈瘤の病態生理学と有病率 脳動脈瘤または頭蓋内動脈瘤は、血管壁の内側の筋肉層 (内膜) の弱体化に起因する脳内の動脈の限局性拡張です。 頭蓋内動脈瘤の病因は、完全には理解されていないままです。 ほとんどの動脈瘤は散発的に発生しますが、時には、解離性 (管腔内皮の裂傷から生じる)、外傷性 (通常、重度の頭部外傷後 2 ～ 3 週間以内)、または真菌性 (感染物質の塞栓症の結果として) である可能性があります。 動脈瘤の病因は、先天性内側動脈壁欠損、変性変化、特に乱流血流部位での血行力学的ストレスの蓄積など、多因子性です。 寄与因子には、結合組織障害、高血圧、解剖学的変化、アテローム性動脈硬化症、外傷、真菌症、および腫瘍が含まれます。 疫学研究では、サイズや位置などの動脈瘤固有の危険因子、および年齢 (成人で高い)、性別 (女性で高い)、高血圧などの併存疾患の存在などの患者固有の危険因子がすでに特定されています。 . さらに、喫煙などの特定の環境要因への曝露は、IA の形成に重要であることが示されています。 さらに、実質的な証拠は、特定の遺伝子座が IA の病因に遺伝的に寄与していることを証明しています。 メンデル型の IA に罹患している相対ペアまたはまれな家族を使用したゲノム全体の連鎖研究では、IA の遺伝的不均一性がすでに示されています。

動脈瘤の壁の厚さは、嚢全体で異なります。 厚さは首で最大で、眼底で最小です。 小さな動脈瘤と比較して、大きな動脈瘤では石灰化とアテロームがより一般的に見られます。 アテローム性動脈硬化症のすべての段階に存在するマクロファージは、溶解酵素 (エラスターゼ、コラゲナーゼ、メタロプロテアーゼなど) を分泌し、結合組織の破壊と動脈壁のびらんを引き起こします。 平滑筋細胞のアポトーシスとエラスチン/コラーゲン繊維の再構築メカニズムは、血管壁の弱体化に寄与しています[20]。 動脈瘤壁の弱体化は、組織学的研究で実証されており、内皮細胞と内弾性板の変性、および内側層の薄化が発見されています[21]。 動脈瘤の壁の張力とストレッサーは、動脈瘤の成長、リモデリング、破裂の重要な要因であることが指摘されています。 血管分岐部における局所的な乱流と正常な構造の不連続性は、嚢状動脈瘤形成の傾向を説明している可能性があります [22]。

脳動脈瘤の頻度は、動脈瘤のサイズの定義と検出モードが異なるため、確認するのが困難です。 剖検シリーズでは、有病率は 0.2 ～ 7.9% とされています。 有病率は 5 ～ 10% で、未破裂動脈瘤が全動脈瘤の 50% を占めています。 小児動脈瘤は、全脳動脈瘤のわずか 2% を占めます。 米国では、破裂した動脈瘤の発生率は、100,000 人あたり約 12 人、または動脈瘤性 SAH の年間 30,000 件です。 近年、脳動脈瘤の発生頻度は減少していません。 [22] 嚢状 (ベリー) 動脈瘤は、すべての脳動脈瘤の 90% を構成し、通常、大きな動脈の主要な分岐点に位置しています。 嚢状動脈瘤は頻繁にくも膜下腔に破裂し、自発的なくも膜下出血の 70 ～ 80% を占めます。 毎年、15,000 人のアメリカ人患者が、最大直径 7 mm 未満の動脈瘤による SAH を患っており、その結果、回復不能な罹患率と重度の死亡率を経験しています。 彼らの動脈瘤の大部分は未破裂で、単一で、無症候性で、破裂する前のある時点ではさらに小さかった [23]。 紡錘状または動脈硬化性動脈瘤は、すべての脳動脈瘤の 7% を占める近位動脈の細長いアウトパウチングであり、通常、末梢に位置する感染性または真菌性動脈瘤は、すべての脳動脈瘤の 0.5% を構成します。 小さな動脈瘤は、直径が 10 mm 未満です。 より大きな動脈瘤は直径 10 ～ 25 mm で、巨大動脈瘤は直径 25 mm を超えます [24]。 動脈瘤の約 80 ～ 90% は小さく、大きくて巨大なものは 10 ～ 20% のみです [5]。

破裂した動脈瘤と未破裂の動脈瘤の両方が血管内治療の候補です。 未破裂の頭蓋内動脈瘤の自然史はまだ不明であり、別の動脈瘤からの以前のくも膜下出血、喫煙歴、併存する病状、サイズ、位置、形態などの動脈瘤の特徴など、多くの要因の影響を受けます[25]。 破裂のリスクを判断するための動脈瘤の自然史に関する研究では、Juvela [26] は、181 個の未破裂動脈瘤を持つ 142 人の患者を平均 13.9 年 (範囲 0.8 ～ 30 年) にわたって死亡またはくも膜下出血に至るまで追跡しました。 年間の破裂率は 1.4% でした。 診断時の動脈瘤の直径の中央値は 4 mm でした。 頭蓋内出血 (ICH) のうち 14 件は致命的でした。著者らは、サイズに関係なく、技術的に可能であれば未破裂動脈瘤を治療すべきであると結論付けました。

1.3 頭蓋内動脈瘤の治療オプション 非侵襲的イメージングが広く利用可能になり、使用されるようになったことで、頭蓋内動脈瘤が偶発的に発見される頻度が高まっています。 頭蓋内動脈瘤には、くも膜下出血を引き起こす破裂したものと破裂していないものという 2 つの大きなカテゴリがあります。 動脈瘤破裂によるくも膜下出血は壊滅的な出来事です。 動脈瘤が破裂した患者の約 40% は最初の 24 時間以内に生存できないと推定されており、さらに 25% が合併症により 6 か月以内に死亡しています。 早期の診断と治療が重要です。 [27] 動脈瘤の治療には、内科的治療、外科的治療、および血管内治療が含まれます。 医学的治療には、周術期にある個人や外科的適応が不十分な個人に対する一般的な支持手段と合併症の予防が含まれます。これには、高血圧の管理、カルシウムチャネル遮断薬、発作の予防、および感染性動脈瘤を呈する患者に対する抗生物質療法が含まれます。 顕微手術アプローチでは、頭蓋骨の一部が取り除かれます。 次に、脳組織を広げて動脈瘤を明らかにし、小さな金属クリップを動脈瘤の基部に配置して血流を遮断します。 代替の顕微手術技術には、近位結紮またはハンテリアン結紮、動脈瘤のラッピング、またはトラッピング (すなわち、近位血管閉塞と遠位血管閉塞の組み合わせ) が含まれます。 [22] 血管内治療 (EVT) では、カテーテルを患者の脚の大腿動脈に挿入し、血管系を通って頭部と動脈瘤に誘導します。 そこに到達すると、いくつかの治療オプションが利用可能になります。取り外し可能なコイルを動脈瘤内に配置して、親動脈の血流から動脈瘤を閉塞することができます。これは、単独で行うことも、親動脈のバルーンリモデリングや頭蓋内ステント留置術などの補助技術を使用して行うこともできます。 バルーンのリモデリングでは、一時的な閉塞バルーンが動脈瘤の頸部を横切って膨張し、コイルが導入されます。 バルーンは、親血管へのコイルの脱出を防止する機能を果たします。 一時的な閉塞バルーンは、導入中にコイルをサポートしますが、バルーンの収縮直後にコイルが親動脈に脱出することがあります[28]。 また、非常に広い頸部または不規則な形状の動脈瘤は頸部構造を欠いており、コイルの配置が困難または不可能になる場合があります。 これらの動脈瘤には、動脈瘤の頸部を横切る親動脈に頭蓋内ステントが留置されている場合があります。 次に、コイルをステントを通して導入し、動脈瘤内に閉じ込めるのを助けます。 親血管の閉塞は、動脈瘤のコイリングほど一般的ではありませんが、主に紡錘状および急性解離動脈で行われ、コイルおよび時には塞栓液による親血管の完全な閉塞を伴います。

取り外し可能なコイルによる塞栓術は、脳動脈瘤の安全で効果的な治療法です。 動脈瘤の血管内コイリング (脳神経外科クリッピングと血管内コイリングの両方に適していると考えられている) の ISAT 研究 [29] の 1 年間の結果は、脳神経外科クリッピングよりも死亡および重度の障害の点で有意な利点をもたらしました。 血管内治療に割り付けられた患者のうち、脳神経外科クリッピングに割り付けられた 1055 人中 326 人 (30.9%) の患者と比較して、1063 人中 250 人 (23.5%) が 1 年で死亡または依存していた。 そのため、絶対リスク低減は 7.4% と計算されました (95% CI: 3.6-11.2; P = .0001) 血管内治療に賛成。 コイリングとクリッピングのこの大きな違いのために、破裂した頭蓋内動脈瘤を有する患者の治療は、過去数年間で、特にヨーロッパで大きく変化しました。 多くのセンターでは、コイリングとクリッピングの両方が個々の患者に適していると考えられる場合、コイリングが選択される方法になっています。

5 年後、血管内手術群の患者の 11% (1046 人中 112 人) と脳神経外科手術群の患者の 14% (1041 人中 144 人) が死亡した。 5年での死亡リスクは、コイリンググループの方がクリッピンググループよりも有意に低かった[8]。

血管内コイリングは安全で効果的な治療法であることが示されていますが、これらの同じ患者の一部は、動脈瘤の再発のために繰り返し治療を必要とします [30,31]。 中期および長期の臨床転帰およびフォローアップ血管造影所見に関する発表されたシリーズは、治療を受けた患者の最大 33% で再疎通が起こる可能性があることを確認しており、これは、頸部が広くサイズが大きい動脈瘤でも増加する傾向がある [2 30 32 33]。 コイル状動脈瘤の場合、大きな動脈瘤は小さな動脈瘤より再発しやすく、破裂した動脈瘤は未破裂のものより再発しやすい[11,30]。

過去 10 年間で、血管内技術の大幅な改善と、3-D コイル、球状コイル、複雑なコイルを含む幅広いデバイスの開発が行われました。 バルーンとステント改造技術の導入により、神経インターベンション専門医が利用できるデバイスと技術がさらに拡大し、より多くの患者で EVT が可能になりました。 ダクロン® 繊維、生体吸収性ポリマー (Cerecyte® コイル、Codman/Micrus Endovascular; Matrix®coil、Boston Scientific) またはハイドロゲル コーティング (HydroCoil®、MicroVention) を使用した表面修飾によって、プラチナ コイルの血栓形成性の増強が試みられています。 動脈瘤塞栓術に Onyx® (ev3) などの非接着性塞栓剤を使用することは、一部の患者では、動脈瘤腔の独自の形状を完全に満たして一致させ、完全な動脈瘤閉塞をもたらす閉塞方法であることが証明されています。 使用されている比較的新しい技術は、動脈瘤をコイル状にするだけでなく、親血管の構成を変更し、血液の流れを動脈瘤の壁せん断応力を軽減し、動脈瘤の頸部での組織の成長を促進します。

2.0 研究の目的 この市販後研究の主な目的は、HyperSoft® 3D および HyperSoft® ヘリカル コイル (または HydroFrame®、HydroFill®フェーズ 2 の HydroSoft® (3D およびヘリカル) コイル) は、小動脈瘤の治療用に特別に設計されています。 動脈瘤の頸部は、神経血管系での使用が指示されたバルーンまたはステントでコイル状に巻く際に保護される場合があります。

HyperSoft® 3D、HydroFrame®、HydroSoft® 3D、HyperSoft® Helical コイルを使用したフレーミング、フィリング、およびネック フィニッシングは、必要に応じてバルーン リモデリングまたはステント補助によって支援され、閉塞率が向上し、再疎通率と再治療率が低下し、以前の世代のテクノロジーを使用した履歴データと比較して、より安全になります (処置中の動脈瘤の破裂率を低下させます)。

2.1 主要エンドポイント

• 有効性: 再治療を必要としない塞栓術後 150 日を超えて実施されたフォローアップ血管造影で 2 以上の閉塞の Raymond-Roy グレーディング スケール (RRGS)
• 安全性: 画像検査で確認された、動脈瘤治療の 48 時間以内の NIHSS の 4 ポイントの悪化に関連する新たな処置後出血および虚血性脳卒中または治療した動脈瘤に続発する新しい動脈瘤性 SAH からの自由 2.2 副次評価項目
• -神経学的罹患率および死亡率（150日を超える血管造影のフォローアップ時に評価）
• 標的破裂動脈瘤の再出血を含む標的動脈瘤の出血率（1年時点）
• 再発率/再開通（150日を超える血管造影のフォローアップ時に評価）
• 再治療率（1年）