COAST: Coiling van aneurysma's kleiner dan 5 mm met Hypersoft® en Hydrogel Coils (COAST)

1.0 INLEIDING 1.1 Achtergrond Intracraniale aneurysma's (IA's) zijn veelvoorkomende cerebrovasculaire afwijkingen. De prevalentie van IA's is naar verluidt 0,8-2,0% van de bevolking. [1-3] De meest voorkomende presentatie van IA's is subarachnoïdale bloeding (SAH), waarvan de jaarlijkse incidentie per geografische regio varieert van 10 tot 20 per 100.000. [4 5] SAB is een verwoestende verwonding met een sterftecijfer van 51% [5]. Bijna de helft van de overlevenden is functioneel arbeidsongeschikt [6].

Er zijn beperkte gegevens over het natuurlijk beloop van kleine intracraniale aneurysma's. Volgens de International Study of Unruptured Intracranial Aneurysma's is het risico op spontane aneurysmaruptuur gerelateerd aan de grootte en locatie van het aneurysma. ISUIA ontdekte dat aneurysma's < 10 mm in diameter, in tegenstelling tot aneurysma's van 10-24 mm en > 25 mm, een relatief ruptuurrisico hadden van respectievelijk 11,6 en 59. Verdere follow-up van dit cohort toonde 5-jaars bloedingsrisico's van 0%, 2,6%, 14,5% en 40% voor aneurysma's kleiner dan 7 mm, 7--12 mm, 13--24 mm en 25 mm of groter , respectievelijk. Veel andere auteurs (Juvela 2000 en Weir 2002) suggereren ook dat het risico op een kleine aneurysmaruptuur relatief laag is. De Sapporo SAH-studiegroep suggereert dat hoewel het totale ruptuurrisico van kleine aneurysma's laag is, de aneurysma-grootteratio een sterke voorspeller is van aneurysmaruptuur bij kleine (<5 mm) intracraniale aneurysma's [7]. Sommige auteurs en niet-gepubliceerde gegevens (MUSC) tonen echter aan dat ongeveer een derde van alle gescheurde aneurysma's kleiner is dan 4 mm.

Endovasculaire coiling van intracraniale aneurysma's is veilig en effectief gebleken bij de behandeling van intracraniale aneurysma's. De International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) heeft aangetoond dat endovasculaire coiling de morbiditeit en mortaliteit kan verminderen in vergelijking met het knippen van aneurysma's in de setting van SAH. [8]. Het doel van endovasculaire coiling is het voorkomen van scheuren of opnieuw bloeden door een aneurysma te isoleren van de normale bloedcirculatie zonder het moedervat te vernauwen.

Een belangrijk punt van zorg bij endovasculaire behandeling is de duurzaamheid van de behandeling op lange termijn, dat wil zeggen dat het mogelijk is dat het aneurysma opnieuw kanaliseert (terugvalt) nadat het is behandeld met spiralen [9]. Sommige factoren bij rekanalisatie zijn onvolledige initiële occlusie, grote afmetingen van het aneurysma, gescheurd aneurysma, gedeeltelijk trombose van het aneurysma en verdichting van de spoelmassa in het aneurysma [9 10]. In een studie van Nguyen [11] werden onvolledige initiële aneurysma-occlusie, ruptuur en grote aneurysma-omvang allemaal geassocieerd met significante rekanalisatie. Johnston [12] concludeerde dat de mate van occlusie na de eerste behandeling een sterke voorspeller was van het risico op daaropvolgende ruptuur, wat pogingen rechtvaardigde om aneurysma's volledig af te sluiten. Twee reeksen kleine niet-geruptureerde intracraniale aneurysma's [13 14] vonden recidiefpercentages tussen 5,9% en 16,9% met herbehandelingspercentages van 1,7% en 2,9%. De meeste herbehandelingen waren in kleine aneurysma's met wijde hals. Het recidiefpercentage van kleine aneurysma's is echter veel lager dan dat van grote aneurysma's (71% versus 35%) [15].

De andere grote zorg bij de behandeling van kleine aneurysma's (minder dan 4 mm) is de veiligheid, namelijk de zorg voor intraprocedurele ruptuur of trombo-embolische voorvallen. De ATENA-studie toonde aan dat het risico op intraprocedurele aneurysmaruptuur significant hoger was bij kleine aneurysma's (3,7% voor 1-6 mm versus 7% voor 7-15 mm; p= 0,008). Het faalpercentage van EVT was significant hoger bij zeer kleine niet-geruptureerde aneurysma's in vergelijking met grotere aneurysma's (respectievelijk 13,7% versus 3,3%). Dit heeft waarschijnlijk te maken met meerdere factoren. Microkatheterisatie van de aneurysmazak kan een uitdaging zijn vanwege de grootte van het aneurysma en het plaatsen van zelfs de kleinste spiralen, wat een uitdaging kan zijn bij kleine aneurysma's. In dezelfde reeks als hierboven [13-14] werd een algemeen procedureel complicatiepercentage van 10,4% gevonden. Er waren 24 embolische voorvallen, 11 uitsteeksels van de spiraal en 4 aneurysmarupturen, terwijl Oishi een trombo-embolisch voorvalpercentage van 3,8% en een risico op aneurysmaruptuur van 1,4% vond. Nguyen et al rapporteerden een intraprocedureel ruptuurpercentage van 11,7% bij aneurysma's met een diameter van minder dan 3 mm [16]. In een meta-analyse vonden Brinjikji et al een procedurele ruptuur van 8,3% bij kleine aneurysma's, terwijl Spiotta et al een intraprocedurele ruptuur van 13,5% aantoonden bij gescheurde aneurysma's van minder dan 4 mm [17]. Andere studies hebben morbiditeit en mortaliteit gevonden. die variëren van 0,8%-7% en 0-1,4% [13 14 18]. De introductie van de Microvention HyperSoft® 3D-lijn van spoelen met maten van 1 tot 5 mm kan helpen deze historische risico's van niet-behandeling en intraprocedurele ruptuur te verminderen. De complexe vorm van de spiralen kan een stabiele omlijsting van de aneurysma's mogelijk maken, gevolgd door een dichte pakking van de aneurysmazak en nek, waardoor herhaling wordt voorkomen. De zachtheid van de spoelen kan zorgen voor meer vertrouwen en veiligheid bij de behandeling van deze aneurysma's, wat kan worden uitgedrukt als een vermindering van intraprocedurele complicaties.

1.2 Pathofysiologie en prevalentie van aneurysma's Een cerebraal of intracraniaal aneurysma is een focale verwijding van een slagader in de hersenen die het gevolg is van een verzwakking van de binnenste spierlaag (de intima) van een bloedvatwand. De pathogenese van intracraniële aneurysma's blijft onvolledig begrepen. De meeste aneurysma's ontstaan ​​sporadisch, maar soms kunnen ze: dissectie (als gevolg van een luminale endotheliale scheur), traumatisch (meestal binnen 2-3 weken na ernstig hoofdletsel) of mycotisch (als gevolg van embolie van geïnfecteerd materiaal) zijn. Aneurysm etiologie is multifactorieel, waaronder congenitale mediale arteriële wanddefecten, degeneratieve veranderingen en toenemende hemodynamische stress, vooral op plaatsen met een turbulente bloedstroom. Bijdragende factoren zijn onder meer bindweefselaandoeningen, hypertensie, anatomische variaties, atherosclerose, trauma, mycose en tumoren. Epidemiologische studies hebben al aneurysmaspecifieke risicofactoren geïdentificeerd, zoals grootte en locatie, evenals patiëntspecifieke risicofactoren, zoals leeftijd (hoger bij volwassenen), geslacht (hoger bij vrouwen) en de aanwezigheid van medische comorbiditeiten, zoals hypertensie . Bovendien is aangetoond dat blootstelling aan bepaalde omgevingsfactoren, zoals roken, belangrijk is bij de vorming van IA. Bovendien bewijst substantieel bewijs dat bepaalde loci genetisch bijdragen aan de pathogenese van IA. Genoombrede koppelingsstudies met relatieve paren of zeldzame families die zijn aangetast door de Mendeliaanse vormen van IA hebben al genetische heterogeniteit van IA aangetoond, wat suggereert dat meerdere genen, alleen of in combinatie, belangrijk zijn in de pathofysiologie van de ziekte [19].

De wanddikte van het aneurysma varieert doorheen de zak. De dikte is het grootst bij de hals en het minst bij de fundus. In vergelijking met kleine aneurysma's worden verkalking en atheromen vaker gezien bij grote aneurysma's. Macrofagen, aanwezig in alle stadia van atherosclerose, scheiden lytische enzymen af ​​(bijv. elastasen, collagenasen, metalloproteasen), leiden tot de vernietiging van bindweefsel en erosie van de arteriële wand. Gladde spiercelapoptose en reconstructiemechanismen van elastine/collageenvezels dragen bij aan de verzwakking van de vaatwand [20]. De verzwakking van aneurysmawanden is aangetoond in histologische studies die degeneratie van endotheelcellen en interne elastische lamina en dunner worden van de mediale laag vonden [21]. Aneurysma-wandspanningen en stressfactoren blijken een belangrijke bijdrage te leveren aan de groei, hermodellering en ruptuur van aneurysma's. Focale turbulentie en discontinuïteit van de normale architectuur bij vaatvertakkingen kunnen de neiging tot vorming van sacculair aneurysma verklaren [22].

De frequentie van cerebrale aneurysma's is moeilijk vast te stellen vanwege variatie in de definities van de grootte van aneurysma's en wijzen van detectie. Autopsieseries noemen prevalenties van 0,2-7,9%. De prevalentie varieert van 5-10%, waarbij niet-geruptureerde aneurysma's 50% van alle aneurysma's uitmaken. Pediatrische aneurysma's vertegenwoordigen slechts 2% van alle cerebrale aneurysma's. In de Verenigde Staten is de incidentie van gescheurde aneurysma's ongeveer 12 per 100.000 individuen of 30.000 jaarlijkse gevallen van aneurysmale SAH. De frequentie van cerebrale aneurysma's is de afgelopen jaren niet afgenomen. [22] Sacculaire (bessen) aneurysma's vormen 90% van alle cerebrale aneurysma's en bevinden zich meestal op de belangrijkste vertakkingspunten van grote slagaders. Sacculaire aneurysma's scheuren vaak in de subarachnoïdale ruimte, goed voor 70-80% van de spontane subarachnoïdale bloeding. Jaarlijks hebben 15.000 Amerikaanse patiënten SAB van aneurysma's met een maximale diameter <7 mm en ervaren daardoor onherstelbare morbiditeit en ernstige mortaliteit. De meeste van hun aneurysma's waren ongebroken, enkelvoudig, asymptomatisch en zelfs kleiner op een bepaald moment vóór de ruptuur [23]. Fusiforme of arteriosclerotische aneurysma's zijn langwerpige uitstulpingen van proximale slagaders die 7% van alle cerebrale aneurysma's uitmaken en infectieuze of mycotische aneurysma's die gewoonlijk perifeer gelegen zijn, omvatten 0,5% van alle cerebrale aneurysma's. Kleine aneurysma's hebben een diameter van minder dan 10 mm. Grotere aneurysma's zijn 10-25 mm en gigantische aneurysma's hebben een diameter van meer dan 25 mm [24]. Ongeveer 80-90% van de aneurysma's is klein en slechts 10-20% is groot en gigantisch [5].

Zowel gescheurde als niet-gescheurde aneurysma's komen in aanmerking voor endovasculaire therapie. De natuurlijke geschiedenis van niet-geruptureerde intracraniale aneurysma's is nog steeds onduidelijk en wordt beïnvloed door vele factoren, zoals eerdere subarachnoïdale bloeding van een ander aneurysma, geschiedenis van het roken van sigaretten, naast elkaar bestaande medische aandoeningen en kenmerken van aneurysma's zoals grootte, locatie en morfologie [25]. In een studie naar het natuurlijke beloop van aneurysma's om het risico op ruptuur te bepalen, volgde Juvela [26] 142 patiënten met 181 niet-geruptureerde aneurysma's gedurende gemiddeld 13,9 jaar (spreiding 0,8 - 30 jaar) tot overlijden of subarachnoïdale bloeding. Het jaarlijkse breukpercentage was 1,4%. De mediane diameter van het gevolgde aneurysma was 4 mm bij diagnose. Veertien van de intracraniale bloedingen (ICH) waren fataal; de auteurs concludeerden dat niet-geruptureerde aneurysma's moeten worden behandeld als dit technisch haalbaar is, ongeacht de grootte.

1.3 Behandelingsopties voor intracraniale aneurysma's De brede beschikbaarheid en het gebruik van niet-invasieve beeldvorming heeft de frequentie van incidentele ontdekking van intracraniale aneurysma's verhoogd. Er zijn twee brede categorieën van intracraniale aneurysma's: aneurysma's die zijn gescheurd, waardoor een subarachnoïdale bloeding is ontstaan, en aneurysma's die niet zijn gescheurd. Subarachnoïdale bloeding door aneurysmaruptuur is een verwoestende gebeurtenis. Naar schatting overleeft ongeveer 40% van de personen bij wie het aneurysma is gescheurd de eerste 24 uur niet: nog eens 25% overlijdt binnen 6 maanden aan complicaties. Vroege diagnose en behandeling zijn belangrijk. [27] Aneurysmabehandelingen omvatten medische, chirurgische en endovasculaire therapieën. Medische therapie omvat algemene ondersteunende maatregelen en preventie van complicaties voor personen die zich in de periprocedurele periode bevinden of slechte chirurgische kandidaten zijn en omvat: beheersing van hypertensie, calciumantagonisten, preventie van toevallen en antibiotische therapie voor degenen die zich presenteren met infectieuze aneurysma's. Bij de microchirurgische benadering wordt een deel van de schedel verwijderd. Het hersenweefsel wordt vervolgens uit elkaar gespreid om het aneurysma te onthullen en een kleine metalen clip wordt aan de basis van het aneurysma geplaatst om de bloedstroom te blokkeren. Alternatieve microchirurgische technieken omvatten proximale of Hunteriaanse ligatie, omwikkeling van het aneurysma of trapping (d.w.z. een combinatie van proximale en distale vaatocclusie). [22] Endovasculaire therapie (EVT) omvat het inbrengen van een katheter in de dijbeenslagader in het been van de patiënt en het navigeren door het vasculaire systeem naar het hoofd en het aneurysma. Eenmaal daar, zijn er verschillende behandelingsopties beschikbaar: er kunnen afneembare spoelen in het aneurysma worden geplaatst om het af te sluiten van de bloedstroom van de moederslagader, dit kan alleen worden gedaan of door een aanvullende techniek te gebruiken, zoals ballonremodellering of intracraniale stenting van de moederslagader. Bij ballonremodellering wordt een tijdelijke occlusieballon opgeblazen over de hals van het aneurysma terwijl de spiralen worden ingebracht. De ballon functioneert om de verzakking van spoelen in het moedervat te voorkomen. Hoewel de tijdelijke occlusieballonnen de spiralen tijdens het inbrengen ondersteunen, kan de coil soms direct na het leeglopen van de ballon in de moederslagader proppen [28]. Ook aneurysma's met een zeer brede hals of onregelmatig gevormde aneurysma's kunnen een halsstructuur missen, waardoor het plaatsen van een spiraal moeilijk of onmogelijk wordt. Bij deze aneurysma's kan een intracraniale stent in de moederslagader worden geplaatst die de hals van het aneurysma kruist. De spoelen worden vervolgens door de stent ingebracht om ze in het aneurysma te helpen vastzetten. Occlusie van het moedervat, hoewel niet zo gewoon als aneurysma-coiling, wordt meestal uitgevoerd op fusiforme en acute dissectie-slagaders en omvat de volledige occlusie van het moedervat met spiralen en soms embolische vloeistof.

Embolisatie met afneembare spoelen is een veilige en effectieve behandeling van hersenaneurysma's. De 1-jarige resultaten van de ISAT-studie [29] van endovasculaire coiling van aneurysma's (die geschikt worden geacht voor zowel neurochirurgische clipping als endovasculaire coiling) leverden een significant voordeel op ten opzichte van neurochirurgische clipping in termen van overlijden en ernstige invaliditeit. Van de patiënten die waren toegewezen aan endovasculaire behandeling, waren 250 van de 1063 (23,5%) na 1 jaar dood of afhankelijk, vergeleken met 326 van de 1055 (30,9%) patiënten die waren toegewezen aan neurochirurgische clipping. Als zodanig werd de absolute risicoreductie berekend als 7,4% (95% BI: 3,6-11,2; P = .0001) voorstander van endovasculaire behandeling. Vanwege dit grote verschil tussen coiling en clipping is de behandeling van patiënten met een gescheurd intracraniaal aneurysma de afgelopen jaren sterk veranderd, met name in Europa. In veel centra is coiling de voorkeursmethode geworden wanneer zowel coiling als clipping geschikt worden geacht voor de individuele patiënt.

Na 5 jaar was 11% (112 van de 1046) van de patiënten in de endovasculaire groep en 14% (144 van de 1041) van de patiënten in de neurochirurgische groep overleden. Het risico op overlijden na 5 jaar was significant lager in de coiling-groep dan in de clipping-groep [8].

Hoewel is aangetoond dat endovasculaire coiling een veilige en effectieve behandeling is, hebben sommige van deze zelfde patiënten een herhaalde behandeling nodig voor een recidief van een aneurysma [30 31]. Gepubliceerde series met betrekking tot klinische uitkomst op middellange en lange termijn en follow-up angiografische bevindingen bevestigen dat rekanalisatie kan optreden bij tot 33% van de behandelde patiënten, wat ook de neiging heeft om toe te nemen in de aneurysma's met bredere nekken en grotere maten [2 30 32 33]. In het geval van gecoilde aneurysma's is de kans groter dat grote aneurysma's terugkeren dan kleinere en is de kans groter dat geruptureerde aneurysma's terugkeren dan niet-geruptureerde aneurysma's [11 30].

In de afgelopen tien jaar zijn er aanzienlijke verbeteringen geweest in de endovasculaire technieken en de ontwikkeling van een breed scala aan apparaten, waaronder 3D-spoelen, sferische spoelen en complexe spoelen. De introductie van ballon- en stentremodelleringstechnieken resulteerde in een verdere uitbreiding van de apparaten en technieken die beschikbaar zijn voor neurointerventionalisten, en maakte EVT mogelijk voor een groter percentage patiënten. Verbetering van de trombogeniciteit van platinaspiralen is geprobeerd door oppervlaktemodificaties met behulp van Dacron®-vezels, biologisch absorbeerbare polymeren (Cerecyte®-coil, Codman/Micrus Endovasculair; Matrix®coil, Boston Scientific) of hydrogelcoatings (HydroCoil®, MicroVention). Het gebruik van niet-klevende embolische middelen zoals Onyx® (ev3) voor aneurysma-embolisatie heeft bewezen een occlusieve methode te zijn die bij sommige patiënten volledig vult en zich aanpast aan de unieke geometrie van de aneurysmaholte, wat resulteert in volledige vernietiging van het aneurysma. Een relatief nieuwe techniek die wordt gebruikt, is de reconstructie van het oudervat waarbij gebruik wordt gemaakt van stents (Neuroform® microstent Boston Scientific, Enterprise™ Codman®, Pipeline Embolization Device, Covidien) niet alleen om het aneurysma op te rollen, maar ook om de configuratie van het moedervat te veranderen, de bloedstroom naar helpen de wandschuifspanning op het aneurysma te verminderen en weefselgroei rond de hals van het aneurysma te bevorderen.

2.0 STUDIEDOELSTELLINGEN Het primaire doel van deze postmarketingstudie is het beoordelen van de klinische en beeldvormingsresultaten bij de endovasculaire behandeling van kleine (≤ 4,9 mm) intracraniale aneurysma's met behulp van de HyperSoft® 3D en HyperSoft® Helical coils (of HydroFrame®, HydroFill® en HydroSoft® (3D en Helical) coils in fase 2) speciaal ontworpen voor de behandeling van kleine aneurysma's. De nek van het aneurysma kan tijdens het oprollen worden beschermd met een ballon of stent die geïndiceerd is voor gebruik in de neurovasculatuur.

Er wordt verondersteld dat framing, vulling en nekafwerking met behulp van HyperSoft® 3D, HydroFrame®, HydroSoft® 3D en HyperSoft® spiraalvormige spiralen, waar nodig geholpen door ballonremodellering of stenthulp, betere occlusiepercentages zal opleveren, rekanalisatie- en herbehandelingspercentages kan verlagen en veiliger zijn (het aantal intraprocedurele aneurysmarupturen verminderen) in vergelijking met historische gegevens met behulp van technologie van een eerdere generatie.

2.1 Primaire eindpunten

• Werkzaamheid: Raymond-Roy-grading scale (RRGS) van 2 of beter occlusie bij vervolgangiografie uitgevoerd >150 dagen na embolisatie, geen herbehandeling vereist
• Veiligheid: vrij zijn van door beeldvorming bevestigde nieuwe post-procedurele bloeding en ischemische beroerte geassocieerd met een 4-punts verslechtering in NIHSS binnen 48 uur na aneurysmabehandeling of een nieuwe aneurysmale SAB secundair aan behandeld aneurysma 2.2 Secundaire eindpunten
• Elke neurologische morbiditeit en mortaliteit (beoordeeld op het moment van >150 dagen angiografische follow-up)
• Bloedingspercentage van doel-aneurysma's, inclusief herbloeding van doel-geruptureerde aneurysma's (na één jaar)
• Recidiefpercentage/rekanalisatie (beoordeeld op het moment van >150 dagen angiografische follow-up)
• Herbehandelingspercentage (na één jaar)