COAST: Zwijanie tętniaków mniejszych niż 5 mm za pomocą cewek Hypersoft® i Hydrożel (COAST)

1.0 WPROWADZENIE 1.1 Wstęp Tętniaki wewnątrzczaszkowe (IA) są częstymi nieprawidłowościami naczyniowo-mózgowymi. Częstość występowania IA ocenia się na 0,8-2,0% populacji. [1-3] Najczęstszym objawem IA jest krwotok podpajęczynówkowy (SAH), którego roczna częstość występowania waha się w zależności od regionu geograficznego od 10 do 20 przypadków na 100 000. [4 5] SAH jest niszczącym urazem, którego śmiertelność wynosi 51% [5]. Prawie połowa osób, które przeżyły, jest ubezwłasnowolniona funkcjonalnie [6].

Istnieją ograniczone dane dotyczące historii naturalnej małych tętniaków wewnątrzczaszkowych. Według International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms ryzyko samoistnego pęknięcia tętniaka jest związane z jego wielkością i lokalizacją. ISUIA stwierdziła, że ​​tętniaki o średnicy < 10 mm, w przeciwieństwie do tętniaków 10-24 mm i >25 mm, miały względne ryzyko pęknięcia odpowiednio 11,6 i 59. Dalsza obserwacja tej kohorty wykazała 5-letnie ryzyko krwawienia na poziomie 0%, 2,6%, 14,5% i 40% dla tętniaków mniejszych niż 7 mm, 7-12 mm, 13-24 mm i 25 mm lub większych odpowiednio. Wielu innych autorów (Juvela 2000 i Weir 2002) również sugeruje, że ryzyko pęknięcia małego tętniaka jest stosunkowo niskie. Grupa badawcza Sapporo SAH sugeruje, że chociaż ogólne ryzyko pęknięcia małych tętniaków jest niskie, to stosunek wielkości tętniaka jest silnym predyktorem pęknięcia tętniaka w przypadku małych (<5 mm) tętniaków wewnątrzczaszkowych [7]. Jednak niektórzy autorzy i niepublikowane dane (MUSC) wykazują, że około jedna trzecia wszystkich pękniętych tętniaków ma rozmiar mniejszy niż 4 mm.

Wykazano, że wewnątrznaczyniowe zwijanie tętniaków wewnątrzczaszkowych jest bezpieczne i skuteczne w leczeniu tętniaków wewnątrzczaszkowych. Międzynarodowe badanie nad tętniakami podpajęczynówkowymi (ISAT) wykazało, że zwijanie wewnątrznaczyniowe może zmniejszyć chorobowość i śmiertelność w porównaniu z klipsowaniem tętniaków w przypadku SAH. [8]. Celem zwijania wewnątrznaczyniowego jest zapobieganie pęknięciu lub ponownemu krwawieniu poprzez odizolowanie tętniaka od normalnego krążenia krwi bez zwężania naczynia macierzystego.

Głównym problemem leczenia wewnątrznaczyniowego jest długoterminowa trwałość leczenia, to znaczy możliwość rekanalizacji (nawrotu) tętniaka po leczeniu spiralami [9]. Niektóre czynniki rekanalizacji to niepełne początkowe zamknięcie, duży rozmiar tętniaka, pęknięty tętniak, częściowo zakrzepnięty tętniak oraz zagęszczenie cewki w obrębie tętniaka [9 10]. W badaniu przeprowadzonym przez Nguyena [11] niepełne początkowe zamknięcie tętniaka, pęknięcie i duży rozmiar tętniaka wiązały się ze znaczną rekanalizacją. Johnston [12] stwierdził, że stopień okluzji po wstępnym leczeniu jest silnym predyktorem ryzyka późniejszego pęknięcia, co uzasadnia próby całkowitego zamknięcia tętniaków. W przypadku dwóch serii małych, niepękniętych tętniaków wewnątrzczaszkowych [13, 14] odsetek nawrotów wynosił od 5,9% do 16,9%, przy wskaźnikach powtórnego leczenia 1,7% i 2,9%. Większość reoperacji dotyczyła małych tętniaków z szeroką szyjką. Jednak częstość nawrotów małych tętniaków jest znacznie mniejsza niż w przypadku dużych tętniaków (71% vs 35%) [15].

Innym głównym problemem związanym z leczeniem małych tętniaków (poniżej 4 mm) jest bezpieczeństwo, a mianowicie obawa przed pęknięciem śródzabiegowym lub zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi. W badaniu ATENA wykazano, że ryzyko pęknięcia tętniaka śródzabiegowego było istotnie większe w przypadku małych tętniaków (3,7% dla 1-6 mm vs 7% dla 7-15 mm; p=0,008). Odsetek niepowodzeń EVT był znacznie wyższy w przypadku bardzo małych niepękniętych tętniaków w porównaniu z większymi tętniakami (odpowiednio 13,7% vs 3,3%). Jest to prawdopodobnie związane z kilkoma czynnikami. Mikrocewnikowanie worka tętniaka może być trudne ze względu na wielkość tętniaka i umieszczenie nawet najmniejszych cewek, co może być trudne w przypadku małych tętniaków. W tej samej serii co powyżej [13 14] stwierdzono ogólny odsetek powikłań po zabiegach na poziomie 10,4%. Wystąpiły 24 zdarzenia zatorowe, 11 wypukłości cewki i 4 pęknięcia tętniaka, podczas gdy Oishi stwierdził 3,8% częstość zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i 1,4% ryzyko pęknięcia tętniaka. Nguyen i wsp. stwierdzili, że śródzabiegowe pęknięcie tętniaka o średnicy poniżej 3 mm wynosi 11,7% [16]. W metaanalizie Brinjikji i wsp. stwierdzili, że odsetek pęknięć małych tętniaków po zabiegach wynosi 8,3%, podczas gdy Spiotta i wsp. wykazali 13,5% częstość pęknięć wewnątrzzabiegowych w przypadku pękniętych tętniaków mniejszych niż 4 mm [17]. Inne badania wykazały wskaźniki chorobowości i śmiertelności które wahają się od 0,8%-7% do 0-1,4% [13 14 18]. Wprowadzenie linii cewek Microvention HyperSoft® 3D o rozmiarach od 1 do 5 mm może pomóc zmniejszyć historyczne ryzyko niepowodzenia leczenia i pęknięcia śródzabiegowego. Złożony kształt cewek może pozwolić na stabilne obramowanie tętniaków, a następnie gęste upakowanie worka i szyi tętniaka, zapobiegając w ten sposób nawrotom. Miękkość cewek może pozwolić na zwiększenie pewności i bezpieczeństwa podczas leczenia tych tętniaków, co może wyrażać się zmniejszeniem powikłań śródzabiegowych.

1.2 Patofizjologia i częstość występowania tętniaków Tętniak mózgu lub wewnątrzczaszkowy jest ogniskowym rozszerzeniem tętnicy w mózgu, które wynika z osłabienia wewnętrznej warstwy mięśniowej (błony wewnętrznej) ściany naczynia krwionośnego. Patogeneza tętniaków wewnątrzczaszkowych pozostaje nie do końca poznana. Większość tętniaków powstaje sporadycznie, ale sporadycznie mogą to być: rozwarstwiające (wynikające z przerwania światła śródbłonka), urazowe (zwykle w ciągu 2-3 tygodni od ciężkiego urazu głowy) lub grzybicze (w wyniku zatorowości zakażonego materiału). Etiologia tętniaka jest wieloczynnikowa i obejmuje wrodzone wady ściany tętnicy przyśrodkowej, zmiany zwyrodnieniowe i narastający stres hemodynamiczny, szczególnie w miejscach turbulentnego przepływu krwi. Czynniki przyczyniające się obejmują zaburzenia tkanki łącznej, nadciśnienie, zmiany anatomiczne, miażdżycę tętnic, uraz, grzybicę i nowotwory. W badaniach epidemiologicznych zidentyfikowano już czynniki ryzyka specyficzne dla tętniaka, takie jak rozmiar i lokalizacja, a także czynniki ryzyka specyficzne dla pacjenta, takie jak wiek (wyższy u dorosłych), płeć (wyższy u kobiet) oraz obecność chorób współistniejących, takich jak nadciśnienie . Ponadto wykazano, że narażenie na pewne czynniki środowiskowe, takie jak palenie, jest ważne w powstawaniu IA. Ponadto istotne dowody dowodzą, że pewne loci przyczyniają się genetycznie do patogenezy IA. Badania powiązań całego genomu z wykorzystaniem względnych par lub rzadkich rodzin, które są dotknięte mendlowskimi postaciami IA, wykazały już genetyczną heterogeniczność IA, co sugeruje, że wiele genów, pojedynczo lub w kombinacji, jest ważnych w patofizjologii choroby [19].

Grubość ściany tętniaka zmienia się w całym worku. Grubość jest największa na szyi, a najmniejsza na dnie. W porównaniu z małymi tętniakami, w przypadku dużych tętniaków częściej obserwuje się zwapnienia i miażdżycę. Makrofagi, obecne we wszystkich stadiach miażdżycy, wydzielają enzymy lityczne (np. elastazy, kolagenazy, metaloproteazy), prowadzą do destrukcji tkanki łącznej i erozji ściany tętnicy. Apoptoza komórek mięśni gładkich oraz mechanizmy odbudowy włókien elastynowo-kolagenowych przyczyniają się do osłabienia ścian naczyń [20]. Osłabienie ścian tętniaka wykazano w badaniach histologicznych, w których stwierdzono degenerację komórek śródbłonka i blaszki sprężystej wewnętrznej oraz ścieńczenie warstwy przyśrodkowej [21]. Zauważono, że napięcia ścian tętniaka i stresory są ważnym czynnikiem przyczyniającym się do wzrostu, przebudowy i pękania tętniaków. Ogniskowa turbulencja i nieciągłość prawidłowej architektury w rozwidleniach naczyń mogą odpowiadać za skłonność do powstawania tętniaka workowatego [22].

Częstość tętniaków mózgu jest trudna do ustalenia ze względu na różnice w definicjach wielkości tętniaka i trybach wykrywania. Seria autopsji podaje częstość występowania na poziomie 0,2-7,9%. Częstość występowania waha się od 5-10%, przy czym niepęknięte tętniaki stanowią 50% wszystkich tętniaków. Tętniaki dziecięce stanowią zaledwie 2% wszystkich tętniaków mózgu. W Stanach Zjednoczonych częstość występowania pękniętych tętniaków wynosi około 12 na 100 000 osób lub 30 000 rocznych przypadków tętniaka SAH. Częstość tętniaków mózgu nie zmniejszyła się w ostatnich latach. [22] Tętniaki workowate (jagodowe) stanowią 90% wszystkich tętniaków mózgu i są zwykle zlokalizowane w głównych punktach odgałęzień dużych tętnic. Tętniaki workowate często pękają do przestrzeni podpajęczynówkowej, stanowiąc 70-80% samoistnych krwotoków podpajęczynówkowych. Rocznie 15 000 amerykańskich pacjentów ma SAH z tętniaków o maksymalnej średnicy <7 mm iw konsekwencji doświadcza nieodwracalnej chorobowości i ciężkiej śmiertelności. Większość ich tętniaków była niepęknięta, pojedyncza, bezobjawowa, a nawet mniejsza w pewnym momencie przed pęknięciem [23]. Tętniaki wrzecionowate lub miażdżycowe to wydłużone wybrzuszenia proksymalnych tętnic, które stanowią 7% wszystkich tętniaków mózgu, a tętniaki zakaźne lub grzybicze zwykle zlokalizowane obwodowo stanowią 0,5% wszystkich tętniaków mózgu. Małe tętniaki mają średnicę mniejszą niż 10 mm. Większe tętniaki mają średnicę 10-25 mm, a tętniaki olbrzymie mają średnicę większą niż 25 mm [24]. Około 80-90% tętniaków jest małych, a tylko 10-20% jest dużych i olbrzymich [5].

Zarówno pęknięte, jak i niepęknięte tętniaki są kandydatami do leczenia wewnątrznaczyniowego. Naturalny przebieg niepękniętych tętniaków wewnątrzczaszkowych jest nadal niejasny i ma na niego wpływ wiele czynników, takich jak przebyty krwotok podpajęczynówkowy z innego tętniaka, historia palenia papierosów, współistniejące schorzenia oraz cechy charakterystyczne tętniaka, takie jak wielkość, lokalizacja i morfologia [25]. W Studium naturalnej historii tętniaków w celu określenia ryzyka pęknięcia Juvela [26] obserwował 142 pacjentów ze 181 niepękniętymi tętniakami przez średnio 13,9 lat (zakres 0,8 - 30 lat) aż do zgonu lub krwotoku podpajęczynówkowego. Roczny wskaźnik pęknięć wyniósł 1,4%. W momencie rozpoznania mediana średnicy obserwowanego tętniaka wynosiła 4 mm. Czternaście krwotoków śródczaszkowych (ICH) było śmiertelnych; autorzy doszli do wniosku, że niepęknięte tętniaki należy leczyć, jeśli jest to technicznie wykonalne, niezależnie od wielkości.

1.3 Możliwości leczenia tętniaków wewnątrzczaszkowych Szeroka dostępność i stosowanie nieinwazyjnych badań obrazowych zwiększyło częstość przypadkowego wykrywania tętniaków wewnątrzczaszkowych. Istnieją dwie szerokie kategorie tętniaków wewnątrzczaszkowych: te, które pękły, powodując krwotok podpajęczynówkowy i te, które nie są pęknięte. Krwotok podpajęczynówkowy w wyniku pęknięcia tętniaka jest katastrofalnym zdarzeniem. Szacuje się, że około 40% osób, u których pękł tętniak, nie przeżywa pierwszych 24 godzin: kolejne 25% umiera z powodu powikłań w ciągu 6 miesięcy. Ważna jest wczesna diagnoza i leczenie. [27] Leczenie tętniaka obejmuje terapie medyczne, chirurgiczne i wewnątrznaczyniowe. Terapia zachowawcza obejmuje ogólne postępowanie podtrzymujące i zapobieganie powikłaniom u osób w okresie okołozabiegowym lub u osób o słabych kwalifikacjach do operacji i obejmuje: kontrolę nadciśnienia tętniczego, blokery kanałów wapniowych, zapobieganie drgawkom oraz antybiotykoterapię u osób z tętniakami zakaźnymi. W dostępie mikrochirurgicznym usuwa się fragment czaszki. Tkanka mózgowa jest następnie rozsuwana, aby odsłonić tętniak, a u podstawy tętniaka umieszcza się mały metalowy klips, aby zablokować przepływ krwi. Alternatywne techniki mikrochirurgiczne obejmują podwiązanie proksymalne lub metodą Huntera, zawijanie tętniaka lub pułapkowanie (tj. połączenie zamknięcia naczynia proksymalnego i dystalnego). [22] Terapia wewnątrznaczyniowa (EVT) polega na wprowadzeniu cewnika do tętnicy udowej w nodze pacjenta i przeprowadzeniu go przez układ naczyniowy do głowy i tętniaka. Tam dostępnych jest kilka opcji leczenia: odłączalne cewki można rozmieścić w tętniaku, aby zamknąć go z przepływu krwi w tętnicy macierzystej, można to zrobić samodzielnie lub za pomocą techniki pomocniczej, takiej jak przebudowa balonu lub stentowanie tętnicy macierzystej. Podczas przebudowy balonu, podczas wprowadzania cewek, balon tymczasowej okluzji jest nadmuchiwany przez szyję tętniaka. Balon działa tak, aby zapobiegać wypadaniu cewek do naczynia macierzystego. Chociaż balony czasowej okluzji zapewniają wsparcie cewkom podczas ich wprowadzania, czasami spirala może wpaść do tętnicy macierzystej natychmiast po opróżnieniu balonu [28]. Również tętniaki o bardzo szerokiej szyjce lub o nieregularnym kształcie mogą nie mieć struktury szyjki, co utrudnia lub uniemożliwia umieszczenie cewki. Te tętniaki mogą mieć stent wewnątrzczaszkowy umieszczony w tętnicy macierzystej przechodzącej przez szyję tętniaka. Cewki są następnie wprowadzane przez stent, aby pomóc uwięzić je w tętniaku. Okluzja naczynia macierzystego, chociaż nie jest tak powszechna jak zwijanie tętniaka, jest wykonywana głównie na tętnicach wrzecionowatych i ostrych rozcinających i obejmuje całkowite zamknięcie naczynia macierzystego cewkami i czasami płynem zatorowym.

Embolizacja za pomocą odłączanych cewek to bezpieczna i skuteczna metoda leczenia tętniaków mózgu. Roczne wyniki badania ISAT [29] dotyczące wewnątrznaczyniowego zwijania tętniaków (uważanego za odpowiednie zarówno do klipsowania neurochirurgicznego, jak i do zwijania wewnątrznaczyniowego) wykazały istotną przewagę nad klipsowaniem neurochirurgicznym pod względem śmiertelności i ciężkiej niepełnosprawności. Spośród pacjentów przydzielonych do leczenia wewnątrznaczyniowego 250 z 1063 (23,5%) zmarło lub było niesamodzielnych w ciągu 1 roku w porównaniu z 326 z 1055 (30,9%) pacjentów przydzielonych do zabiegu neurochirurgicznego. W związku z tym bezwzględne zmniejszenie ryzyka obliczono na 7,4% (95% CI: 3,6-11,2; P = 0,0001) na korzyść leczenia wewnątrznaczyniowego. Z powodu tej znaczącej różnicy między zwijaniem a zaciskaniem, leczenie pacjentów z pękniętym tętniakiem wewnątrzczaszkowym zmieniło się znacząco w ciągu ostatnich lat, szczególnie w Europie. W wielu ośrodkach zwijanie stało się metodą z wyboru, gdy zarówno zwijanie, jak i przycinanie są uważane za odpowiednie dla danego pacjenta.

Po 5 latach zmarło 11% (112 z 1046) pacjentów w grupie wewnątrznaczyniowej i 14% (144 z 1041) pacjentów w grupie neurochirurgicznej. Ryzyko zgonu w wieku 5 lat było istotnie niższe w grupie zwijanej niż w grupie obcinanej [8].

Chociaż wykazano, że zwijanie wewnątrznaczyniowe jest bezpiecznym i skutecznym sposobem leczenia, niektórzy z tych samych pacjentów wymagają powtórnego leczenia z powodu nawrotu tętniaka [30, 31]. Opublikowane serie dotyczące średnio- i długoterminowego wyniku klinicznego oraz kontrolne wyniki angiografii potwierdzają, że rekanalizacja może wystąpić nawet u 33% leczonych pacjentów, co również ma tendencję do zwiększania się w przypadku tętniaków o szerszych szyjach i większych rozmiarach [2 30 32 33]. W przypadku tętniaków spiralnych prawdopodobieństwo nawrotu dużych tętniaków jest większe niż małych, a pęknięte tętniaki są bardziej prawdopodobne niż niepęknięte [11, 30].

W ciągu ostatniej dekady nastąpiła znaczna poprawa technik wewnątrznaczyniowych i rozwój szerokiej gamy urządzeń, w tym cewek 3-D, cewek sferycznych i cewek złożonych. Wprowadzenie technik przebudowy balonów i stentów spowodowało dalszy rozwój urządzeń i technik dostępnych dla neurointerwencjonistów oraz umożliwiło EVT u większego odsetka pacjentów. Próbowano zwiększyć trombogenność cewek platynowych poprzez modyfikację powierzchni przy użyciu włókien Dacron®, biowchłanialnych polimerów (Cerecyte® coil, Codman/Micrus Endovascular; Matrix®coil, Boston Scientific) lub powłok hydrożelowych (HydroCoil®, MicroVention). Stosowanie nieadhezyjnych środków embolizacyjnych, takich jak Onyx® (ev3), do embolizacji tętniaków okazało się metodą okluzyjną, która u niektórych pacjentów całkowicie wypełnia i dopasowuje się do unikalnej geometrii jamy tętniaka, co skutkuje całkowitym zamknięciem tętniaka. Stosunkowo nową stosowaną techniką jest rekonstrukcja naczynia macierzystego przy użyciu stentów (Neuroform® microstent Boston Scientific, Enterprise™ Codman®, Pipeline Embolization Device, Covidien) nie tylko w celu zwinięcia tętniaka, ale także w celu zmiany konfiguracji naczynia macierzystego, przekierowania przepływu krwi do pomagają zmniejszyć naprężenia ścinające ściany tętniaka i sprzyjają wzrostowi tkanki wokół szyi tętniaka.

2.0 CELE BADANIA Głównym celem tego badania postmarketingowego jest ocena klinicznych i obrazowych wyników leczenia wewnątrznaczyniowego małych (≤ 4,9 mm) tętniaków wewnątrzczaszkowych z wykorzystaniem cewek spiralnych HyperSoft® 3D i HyperSoft® (lub HydroFrame®, HydroFill® oraz cewki HydroSoft® (3D i spiralne) w fazie 2) specjalnie zaprojektowane do leczenia małych tętniaków. Szyjkę tętniaka można zabezpieczyć podczas zwijania balonem lub stentem wskazanym do stosowania w układzie naczyniowym nerwów.

Wysunięto hipotezę, że ramowanie, wypełnianie i wykańczanie szyjki za pomocą cewek spiralnych HyperSoft® 3D, HydroFrame®, HydroSoft® 3D i HyperSoft® Helical, wspomagane przebudową balonu lub wspomaganiem stentem, w stosownych przypadkach, zapewni lepsze wskaźniki okluzji, może obniżyć wskaźniki rekanalizacji i ponownego leczenia oraz być bezpieczniejsze (zmniejszyć częstość pęknięć tętniaka wewnątrzzabiegowego) w porównaniu z danymi historycznymi przy użyciu technologii wcześniejszej generacji.

2.1 Podstawowe punkty końcowe

• Skuteczność: skala oceny Raymonda-Roya (RRGS) 2 lub lepsza okluzja w kontrolnej angiografii wykonanej >150 dni po embolizacji, niewymagająca ponownego leczenia
• Bezpieczeństwo: Brak potwierdzonego obrazowo nowego krwotoku pozabiegowego i udaru niedokrwiennego związanego z 4-punktowym pogorszeniem NIHSS w ciągu 48 godzin od leczenia tętniaka lub jakiegokolwiek nowego tętniaka SAH wtórnego do leczonego tętniaka 2.2 Drugorzędowe punkty końcowe
• Jakakolwiek chorobowość i śmiertelność neurologiczna (oceniana w czasie >150-dniowej obserwacji angiograficznej)
• Częstość krwawień z docelowych tętniaków, w tym ponowne krwawienie z docelowych pękniętych tętniaków (po roku)
• Częstość nawrotów/rekanalizacja (oceniana w czasie >150-dniowej obserwacji angiograficznej)
• Wskaźnik ponownego leczenia (po roku)