COAST: avvolgimento di aneurismi inferiori a 5 mm con bobine Hypersoft® e Hydrogel (COAST)

1.0 INTRODUZIONE 1.1 Contesto Gli aneurismi intracranici (IA) sono comuni anomalie cerebrovascolari. La prevalenza di IA è stata segnalata tra lo 0,8 e il 2,0% della popolazione. [1-3] La presentazione più comune delle IA è l'emorragia subaracnoidea (SAH), la cui incidenza annuale varia in base alla regione geografica da 10 a 20 per 100.000. [4 5] SAH è una lesione devastante con un tasso di mortalità del 51% [5]. Quasi la metà dei suoi sopravvissuti è funzionalmente incapace [6].

Esistono dati limitati sulla storia naturale dei piccoli aneurismi intracranici. Secondo l'International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms, il rischio di rottura spontanea dell'aneurisma è correlato alla dimensione e alla posizione dell'aneurisma. L'ISUIA ha riscontrato che gli aneurismi < 10 mm di diametro, al contrario degli aneurismi 10-24 mm e > 25 mm, avevano rischi relativi di rottura di 11,6 e 59, rispettivamente. Un ulteriore follow-up da questa coorte ha mostrato rischi di sanguinamento a 5 anni dello 0%, 2,6%, 14,5% e 40% per aneurismi inferiori a 7 mm, 7-12 mm, 13-24 mm e 25 mm o superiori , rispettivamente. Molti altri autori (Juvela 2000 e Weir 2002) suggeriscono anche che il rischio di rottura di piccoli aneurismi è relativamente basso. Il gruppo di studio Sapporo SAH suggerisce che mentre il rischio complessivo di rottura di piccoli aneurismi è basso, il rapporto tra le dimensioni dell'aneurisma è un forte predittore di rottura dell'aneurisma in aneurismi intracranici piccoli (<5 mm) [7]. Tuttavia, alcuni autori e dati non pubblicati (MUSC) dimostrano che circa un terzo di tutti gli aneurismi rotti ha dimensioni inferiori a 4 mm.

L'avvolgimento endovascolare degli aneurismi intracranici si è dimostrato sicuro ed efficace nel trattamento degli aneurismi intracranici. L'International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) ha dimostrato che l'avvolgimento endovascolare può ridurre la morbilità e la mortalità rispetto al taglio degli aneurismi nel contesto dell'ESA. [8]. L'obiettivo dell'avvolgimento endovascolare è prevenire la rottura o il risanguinamento isolando un aneurisma dalla normale circolazione sanguigna senza restringere il vaso principale.

Una delle principali preoccupazioni del trattamento endovascolare è la durata a lungo termine del trattamento, vale a dire che è possibile che l'aneurisma si ricanalizzi (recidivi) dopo che è stato trattato con bobine [9]. Alcuni fattori nella ricanalizzazione sono l'occlusione iniziale incompleta, le grandi dimensioni dell'aneurisma, la rottura dell'aneurisma, l'aneurisma parzialmente trombizzato e la compattazione della massa della spirale all'interno dell'aneurisma [9, 10]. In uno studio di Nguyen [11], l'occlusione iniziale incompleta dell'aneurisma, la rottura e le grandi dimensioni dell'aneurisma erano tutte associate a una significativa ricanalizzazione. Johnston [12] ha concluso che il grado di occlusione dopo il trattamento iniziale è un forte predittore del rischio di successiva rottura, che giustifica i tentativi di occludere completamente gli aneurismi. Due serie di piccoli aneurismi intracranici non rotti [13-14] hanno riscontrato tassi di recidiva tra il 5,9% e il 16,9% con tassi di ritrattamento dell'1,7% e del 2,9%. La maggior parte dei ritrattamenti riguardava piccoli aneurismi a collo largo. Tuttavia, i tassi di recidiva dei piccoli aneurismi sono molto inferiori a quelli dei grandi aneurismi (71% vs 35%) [15].

L'altra preoccupazione principale con il trattamento di piccoli aneurismi (meno di 4 mm) è la sicurezza, vale a dire la preoccupazione della rottura intraprocedurale o eventi tromboembolici. Lo studio ATENA ha dimostrato che il rischio di rottura dell'aneurisma intraprocedurale era significativamente più alto nei piccoli aneurismi (3,7% per 1-6 mm vs 7% per 7-15 mm; p= 0,008). Il tasso di fallimento dell'EVT era significativamente più alto negli aneurismi non rotti molto piccoli rispetto agli aneurismi più grandi (rispettivamente 13,7% vs 3,3%). Ciò è probabilmente correlato a diversi fattori. La microcateterizzazione della sacca dell'aneurisma può essere impegnativa a causa delle dimensioni dell'aneurisma e del posizionamento anche delle bobine più piccole, forse impegnativa nei piccoli aneurismi. Nella stessa serie di cui sopra [13 14], è stato riscontrato un tasso complessivo di complicanze procedurali del 10,4%. Si sono verificati 24 eventi embolici, 11 sporgenze della bobina e 4 rotture di aneurisma, mentre Oishi ha riscontrato un tasso di eventi tromboembolici del 3,8% e un rischio di rottura dell'aneurisma dell'1,4%. Nguyen et al hanno riportato un tasso di rottura intraprocedurale dell'11,7% in aneurismi di diametro inferiore a 3 mm [16]. In una meta-analisi, Brinjikji et al hanno trovato un tasso di rottura procedurale dell'8,3% in piccoli aneurismi mentre Spiotta et al hanno dimostrato un tasso del 13,5% di rottura intraprocedurale in aneurismi rotti inferiori a 4 mm [17] Altri studi hanno riscontrato tassi di morbilità e mortalità che vanno dallo 0,8% al 7% e dallo 0 all'1,4% [13 14 18]. L'introduzione della linea di bobine Microvention HyperSoft® 3D con dimensioni da 1 a 5 mm può aiutare a ridurre questi rischi storici di mancato trattamento e rottura intraprocedurale. La forma complessa delle bobine può consentire un inquadramento stabile degli aneurismi seguito da un denso impaccamento della sacca e del collo dell'aneurisma, prevenendo quindi le recidive. La morbidezza delle bobine può consentire una maggiore fiducia e sicurezza nel trattamento di questi aneurismi, che può essere espressa come una riduzione delle complicanze intraprocedurali.

1.2 Fisiopatologia e prevalenza degli aneurismi Un aneurisma cerebrale o intracranico è una dilatazione focale di un'arteria nel cervello che deriva da un indebolimento dello strato muscolare interno (l'intima) della parete di un vaso sanguigno. La patogenesi degli aneurismi intracranici rimane incompletamente compresa. La maggior parte degli aneurismi insorge sporadicamente, ma occasionalmente possono essere: dissecanti (derivanti da una lacerazione endoteliale luminale), traumatici (di solito entro 2-3 settimane dopo un grave trauma cranico) o micotici (a seguito di embolia di materiale infetto). L'eziologia dell'aneurisma è multifattoriale, compresi difetti congeniti della parete arteriosa mediale, alterazioni degenerative e stress emodinamico crescente, in particolare nei siti di flusso sanguigno turbolento. I fattori che contribuiscono includono disturbi del tessuto connettivo, ipertensione, variazioni anatomiche, aterosclerosi, traumi, micosi e tumori. Studi epidemiologici hanno già identificato fattori di rischio specifici dell'aneurisma come dimensioni e posizione, nonché fattori di rischio specifici del paziente, come l'età (più alta negli adulti), il sesso (più alto nelle donne) e la presenza di comorbidità mediche, come l'ipertensione . Inoltre, l'esposizione a determinati fattori ambientali come il fumo ha dimostrato di essere importante nella formazione di IA. Inoltre, prove sostanziali dimostrano che alcuni loci contribuiscono geneticamente alla patogenesi dell'IA. Studi di linkage su tutto il genoma che utilizzano coppie relative o famiglie rare che sono affette dalle forme mendeliane di IA hanno già mostrato l'eterogeneità genetica dell'IA, suggerendo che più geni, da soli o in combinazione, sono importanti nella fisiopatologia della malattia [19].

Lo spessore della parete dell'aneurisma varia in tutto il sacco. Lo spessore è massimo al collo e minimo al fondo. Rispetto ai piccoli aneurismi, la calcificazione e gli ateromi sono più comunemente osservati nei grandi aneurismi. I macrofagi, presenti in tutte le fasi dell'aterosclerosi, secernono enzimi litici (ad es. elastasi, collagenasi, metalloproteasi), portano alla distruzione del tessuto connettivo e all'erosione della parete arteriosa. L'apoptosi delle cellule muscolari lisce e i meccanismi di ricostruzione delle fibre di elastina/collagene contribuiscono all'indebolimento della parete vasale [20]. L'indebolimento delle pareti dell'aneurisma è stato dimostrato in studi istologici che hanno riscontrato degenerazione delle cellule endoteliali e della lamina elastica interna e assottigliamento dello strato mediale [21]. È stato notato che le tensioni e i fattori di stress della parete dell'aneurisma contribuiscono in modo importante alla crescita, al rimodellamento e alla rottura degli aneurismi. La turbolenza focale e la discontinuità dell'architettura normale alle biforcazioni dei vasi possono spiegare la propensione alla formazione di aneurismi sacculari [22].

La frequenza degli aneurismi cerebrali è difficile da accertare a causa della variazione nelle definizioni della dimensione dell'aneurisma e delle modalità di rilevazione. Le serie di autopsie citano prevalenze dello 0,2-7,9%. La prevalenza varia dal 5 al 10%, con aneurismi non rotti che rappresentano il 50% di tutti gli aneurismi. Gli aneurismi pediatrici rappresentano solo il 2% di tutti gli aneurismi cerebrali. Negli Stati Uniti, l'incidenza di aneurismi rotti è di circa 12 per 100.000 individui o 30.000 casi annuali di SAH aneurisma. La frequenza degli aneurismi cerebrali non è diminuita negli ultimi anni. [22] Gli aneurismi sacculari (a bacca) costituiscono il 90% di tutti gli aneurismi cerebrali e di solito si trovano nei principali punti di diramazione delle grandi arterie. Gli aneurismi sacculari spesso si rompono nello spazio subaracnoideo, rappresentando il 70-80% delle emorragie subaracnoidee spontanee. Ogni anno, 15.000 pazienti americani hanno SAH da aneurismi con un diametro massimo <7 mm e di conseguenza sperimentano morbilità irreparabile e mortalità grave. La maggior parte dei loro aneurismi erano non rotti, singoli, asintomatici e persino più piccoli a un certo punto prima della rottura [23]. Gli aneurismi fusiformi o arteriosclerotici sono sporgenze allungate delle arterie prossimali che rappresentano il 7% di tutti gli aneurismi cerebrali e gli aneurismi infettivi o micotici solitamente situati perifericamente comprendono lo 0,5% di tutti gli aneurismi cerebrali. I piccoli aneurismi hanno un diametro inferiore a 10 mm. Gli aneurismi più grandi hanno un diametro di 10-25 mm e gli aneurismi giganti hanno un diametro superiore a 25 mm [24]. Circa l'80-90% degli aneurismi sono piccoli e solo il 10-20% sono grandi e giganti [5].

Sia gli aneurismi rotti che quelli non rotti sono candidati per la terapia endovascolare. La storia naturale degli aneurismi intracranici non rotti non è ancora chiara ed è influenzata da molti fattori come la precedente emorragia subaracnoidea da un altro aneurisma, storia di fumo di sigaretta, condizioni mediche coesistenti e caratteristiche dell'aneurisma come dimensioni, posizione e morfologia [25]. In uno studio sulla storia naturale degli aneurismi per determinare il rischio di rottura, Juvela [26] ha seguito 142 pazienti con 181 aneurismi non rotti per una media di 13,9 anni (range 0,8 - 30 anni) fino alla morte o all'emorragia subaracnoidea. Il tasso di rottura annuo è stato dell'1,4%. Il diametro mediano dell'aneurisma seguito era di 4 mm alla diagnosi. Quattordici delle emorragie intracraniche (ICH) sono state fatali; gli autori hanno concluso che gli aneurismi non rotti dovrebbero essere trattati se tecnicamente fattibile indipendentemente dalle dimensioni.

1.3 Opzioni terapeutiche per gli aneurismi intracranici L'ampia disponibilità e l'uso dell'imaging non invasivo ha aumentato la frequenza della scoperta accidentale di aneurismi intracranici. Esistono due grandi categorie di aneurismi intracranici: quelli che si sono rotti, creando un'emorragia subaracnoidea e quelli che non sono rotti. L'emorragia subaracnoidea da rottura di aneurisma è un evento devastante. Si stima che circa il 40% degli individui il cui aneurisma si è rotto non sopravvive alle prime 24 ore: fino a un altro 25% muore per complicazioni entro 6 mesi. La diagnosi precoce e il trattamento sono importanti. [27] I trattamenti dell'aneurisma includono terapie mediche, chirurgiche ed endovascolari. La terapia medica prevede misure generali di supporto e prevenzione delle complicanze per gli individui che si trovano nel periodo periprocedurale o sono candidati chirurgici scarsi e comprende: controllo dell'ipertensione, calcio-antagonisti, prevenzione delle convulsioni e terapia antibiotica per coloro che presentano aneurismi infettivi. Nell'approccio microchirurgico, viene rimossa una sezione del cranio. Il tessuto cerebrale viene quindi allargato per rivelare l'aneurisma e una piccola clip metallica viene posizionata alla base dell'aneurisma per bloccare il flusso di sangue. Tecniche microchirurgiche alternative prevedono la legatura prossimale o Hunterian, l'avvolgimento dell'aneurisma o l'intrappolamento (cioè una combinazione di occlusione prossimale e distale del vaso). [22] La terapia endovascolare (EVT) prevede l'inserimento di un catetere nell'arteria femorale nella gamba del paziente e il suo passaggio attraverso il sistema vascolare fino alla testa e all'aneurisma. Una volta lì, sono disponibili diverse opzioni di trattamento: bobine staccabili possono essere dispiegate all'interno dell'aneurisma per occluderlo dal flusso sanguigno dell'arteria madre, questo può essere fatto da solo o utilizzando una tecnica aggiuntiva come il rimodellamento del palloncino o lo stent intracranico dell'arteria madre. Nel rimodellamento del palloncino, un palloncino di occlusione temporanea viene gonfiato attraverso il collo dell'aneurisma mentre vengono introdotte le spire. Il palloncino funziona per prevenire il prolasso delle spire nel vaso genitore. Sebbene i palloncini di occlusione temporanea forniscano supporto alle spirali durante la loro introduzione, a volte la spirale può prolassare nell'arteria madre immediatamente dopo lo sgonfiaggio del palloncino [28]. Anche aneurismi a collo molto largo o di forma irregolare possono mancare di una struttura del collo che rende difficile o impossibile il posizionamento della bobina. Questi aneurismi possono avere uno stent intracranico posizionato nell'arteria madre che attraversa il collo dell'aneurisma. Le bobine vengono quindi introdotte attraverso lo stent per aiutarle a imprigionarle all'interno dell'aneurisma. L'occlusione del vaso parentale, sebbene non così comune come l'avvolgimento dell'aneurisma, viene eseguita principalmente su arterie dissecanti fusiformi e acute e comporta l'occlusione completa del vaso parentale con spirali e talvolta liquido embolico.

L'embolizzazione con bobine staccabili è un trattamento sicuro ed efficace degli aneurismi cerebrali. I risultati a 1 anno dello studio ISAT [29] sull'avvolgimento endovascolare degli aneurismi (considerato adatto sia per il ritaglio neurochirurgico che per l'avvolgimento endovascolare) hanno prodotto un vantaggio significativo rispetto al ritaglio neurochirurgico in termini di morte e disabilità grave. Dei pazienti assegnati al trattamento endovascolare, 250 su 1063 (23,5%) erano morti o dipendenti a 1 anno rispetto a 326 su 1055 (30,9%) pazienti assegnati al clipping neurochirurgico. Pertanto, la riduzione del rischio assoluto è stata calcolata pari al 7,4% (IC 95%: 3,6-11,2; P = .0001) a favore del trattamento endovascolare. A causa di questa significativa differenza tra avvolgimento e ritaglio, il trattamento dei pazienti con aneurisma intracranico rotto è cambiato significativamente negli ultimi anni, in particolare in Europa. In molti centri, l'avvolgimento è diventato il metodo di scelta quando sia l'avvolgimento che il taglio sono considerati adatti al singolo paziente.

A 5 anni, l'11% (112 su 1046) dei pazienti nel gruppo endovascolare e il 14% (144 su 1041) dei pazienti nel gruppo neurochirurgico erano deceduti. Il rischio di morte a 5 anni era significativamente inferiore nel gruppo di avvolgimento rispetto al gruppo di taglio [8].

Sebbene il coiling endovascolare abbia dimostrato di essere un trattamento sicuro ed efficace, alcuni di questi stessi pazienti richiedono un trattamento ripetuto per la recidiva di un aneurisma [30, 31]. Le serie pubblicate riguardanti gli esiti clinici a medio e lungo termine e i risultati angiografici di follow-up confermano che la ricanalizzazione può verificarsi fino al 33% dei pazienti trattati, che tende anche ad aumentare negli aneurismi con colli più larghi e dimensioni maggiori [2 30 32 33]. Nel caso di aneurismi spiralati, gli aneurismi di grandi dimensioni hanno maggiori probabilità di recidiva rispetto a quelli più piccoli e gli aneurismi rotti hanno maggiori probabilità di recidiva rispetto a quelli non rotti [11, 30].

Nell'ultimo decennio, ci sono stati miglioramenti significativi delle tecniche endovascolari e lo sviluppo di un'ampia gamma di dispositivi tra cui bobine 3-D, bobine sferiche e bobine complesse. L'introduzione delle tecniche di rimodellamento del palloncino e dello stent ha portato a un'ulteriore espansione dei dispositivi e delle tecniche a disposizione dei neurointerventisti e ha reso possibile l'EVT per una percentuale maggiore di pazienti. Il miglioramento della trombogenicità della bobina di platino è stato tentato modificando la superficie utilizzando fibre Dacron®, polimeri bioriassorbibili (bobina Cerecyte®, Codman/Micrus Endovascular; bobina Matrix®, Boston Scientific) o rivestimenti in idrogel (HydroCoil®, MicroVention). L'uso di agenti embolici non adesivi come Onyx® (ev3) per l'embolizzazione dell'aneurisma ha dimostrato di essere un metodo occlusivo che, in alcuni pazienti, riempie completamente e si conforma alla geometria unica della cavità dell'aneurisma, con conseguente obliterazione completa dell'aneurisma. Una tecnica relativamente nuova utilizzata è la ricostruzione del vaso parentale che utilizza stent (Neuroform® microstent Boston Scientific, Enterprise™ Codman®, Pipeline Emboization Device, Covidien) non solo per avvolgere l'aneurisma ma anche per modificare la configurazione del vaso parentale, reindirizzare il flusso sanguigno verso contribuire a ridurre lo stress da taglio della parete sull'aneurisma e promuovere la crescita del tessuto sopra il collo dell'aneurisma.

2.0 OBIETTIVI DELLO STUDIO L'obiettivo principale di questo studio post-marketing è valutare i risultati clinici e di imaging nel trattamento endovascolare di aneurismi intracranici piccoli (≤ 4,9 mm) utilizzando le bobine elicoidali HyperSoft® 3D e HyperSoft® (o HydroFrame®, HydroFill® e bobine HydroSoft® (3D ed elicoidali in fase 2) specificamente progettate per il trattamento di piccoli aneurismi. Il collo dell'aneurisma può essere protetto durante l'avvolgimento con un palloncino o uno stent indicato per l'uso nel sistema neurovascolare.

Si ipotizza che l'intelaiatura, il riempimento e la rifinitura del collo utilizzando bobine elicoidali HyperSoft® 3D, HydroFrame®, HydroSoft® 3D e HyperSoft®, aiutati dal rimodellamento del palloncino o dall'assistenza dello stent ove appropriato, produrranno tassi di occlusione migliori, potrebbero ridurre i tassi di ricanalizzazione e ritrattamento e essere più sicuri (ridurre i tassi di rottura dell'aneurisma intraprocedurale) rispetto ai dati storici utilizzando la tecnologia di generazione precedente.

2.1 Endpoint primari

• Efficacia: scala di classificazione Raymond-Roy (RRGS) di 2 o migliore occlusione all'angiografia di follow-up eseguita > 150 giorni dopo l'embolizzazione, che non richiede ritrattamento
• Sicurezza: assenza di nuova emorragia post-procedurale confermata per immagini e ictus ischemico associata a un peggioramento di 4 punti nel NIHSS entro 48 ore dal trattamento dell'aneurisma o qualsiasi nuovo SAH aneurismale secondario all'aneurisma trattato 2.2 Endpoint secondari
• Qualsiasi morbilità e mortalità neurologica (valutata al momento del follow-up angiografico > 150 giorni)
• Tasso di sanguinamento degli aneurismi bersaglio, compreso il risanguinamento degli aneurismi bersaglio rotti (a un anno)
• Tasso di recidiva/ricanalizzazione (valutato al momento del follow-up angiografico >150 giorni)
• Tasso di ritrattamento (a un anno)