COAST: Svinutí aneuryzmat menších než 5 mm pomocí Hypersoft® a hydrogelových spirál (COAST)

1.0 ÚVOD 1.1 Základní informace Intrakraniální aneuryzmata (IA) jsou běžné cerebrovaskulární abnormality. Prevalence IA byla hlášena u 0,8-2,0 % populace. [1-3] Nejčastějším projevem IA je subarachnoidální krvácení (SAH), jehož roční incidence se liší podle geografické oblasti od 10 do 20 na 100 000 obyvatel. [4 5] SAH je devastující poranění s úmrtností 51 % [5]. Téměř polovina přeživších je funkčně neschopná [6].

Existují omezené údaje o přirozené historii malých intrakraniálních aneuryzmat. Podle International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms souvisí riziko spontánní ruptury aneuryzmatu s velikostí a lokalizací aneuryzmatu. ISUIA zjistila, že aneuryzmata o průměru < 10 mm, na rozdíl od aneuryzmat 10-24 mm a >25 mm, měla relativní riziko ruptury 11,6 a 59, v tomto pořadí. Další sledování z této kohorty ukázalo 5leté riziko krvácení 0 %, 2,6 %, 14,5 % a 40 % pro aneuryzmata menší než 7 mm, 7--12 mm, 13--24 mm a 25 mm nebo větší , resp. Mnoho dalších autorů (Juvela 2000 a Weir 2002) také naznačuje, že riziko ruptury malého aneuryzmatu je relativně nízké. Skupina Sapporo SAH Study naznačuje, že zatímco celkové riziko ruptury malých aneuryzmat je nízké, poměr velikosti aneuryzmat je silným prediktorem ruptury aneuryzmat u malých (<5 mm) intrakraniálních aneuryzmat [7]. Někteří autoři a nepublikovaná data (MUSC) však ukazují, že přibližně jedna třetina všech prasklých aneuryzmat má velikost menší než 4 mm.

Endovaskulární spirála intrakraniálních aneuryzmat se ukázala jako bezpečná a účinná při léčbě intrakraniálních aneuryzmat. Mezinárodní studie subarachnoidních aneuryzmat (ISAT) prokázala, že endovaskulární coiling může snížit morbiditu a mortalitu ve srovnání s oříznutím aneuryzmat při SAH. [8]. Cílem endovaskulárního coilingu je zabránit prasknutí nebo opětovnému krvácení izolací aneuryzmatu od normálního krevního oběhu bez zúžení mateřské cévy.

Hlavním problémem endovaskulární léčby je dlouhodobá trvanlivost léčby, to znamená, že je možné, aby se aneuryzma po léčbě spirálkami rekanalizovalo (recidivovalo) [9]. Některé faktory rekanalizace jsou neúplná počáteční okluze, velká velikost aneuryzmatu, ruptura aneuryzmatu, částečně trombózované aneuryzma a zhutnění hmoty spirály v aneuryzmatu [9–10]. Ve studii Nguyena [11] byly nekompletní počáteční okluze aneuryzmatu, ruptura a velká velikost aneuryzmatu spojeny s významnou rekanalizací. Johnston [12] dospěl k závěru, že stupeň okluze po úvodní léčbě je silným prediktorem rizika následné ruptury, což odůvodňovalo pokusy o úplnou okluzi aneuryzmat. Dvě série malých nerupturovaných intrakraniálních aneuryzmat [13–14] nalezly míru recidivy mezi 5,9 % a 16,9 % s mírou opětovné léčby 1,7 % a 2,9 %. Většina přeléčení byla u malých aneuryzmat se širokým hrdlem. Míra recidivy malých aneuryzmat je však mnohem nižší než u velkých aneuryzmat (71 % vs. 35 %) [15].

Dalším hlavním problémem při léčbě malých aneuryzmat (méně než 4 mm) je bezpečnost, konkrétně obava z intraprocedurální ruptury nebo tromboembolických příhod. Studie ATENA ukázala, že riziko intraprocedurální ruptury aneuryzmatu bylo významně vyšší u malých aneuryzmat (3,7 % pro 1-6 mm vs 7 % pro 7-15 mm; p= 0,008). Míra selhání EVT byla významně vyšší u velmi malých nerupturovaných aneuryzmat ve srovnání s většími aneuryzmaty (13,7 % vs. 3,3 %). To pravděpodobně souvisí s několika faktory. Mikrokatetrizace vaku aneuryzmatu může být náročná kvůli velikosti aneuryzmatu a umístění i těch nejmenších spirálek, možná náročná u malých aneuryzmat. Ve stejné sérii jako výše [13–14] byla zjištěna celková míra procedurálních komplikací 10,4 %. Vyskytlo se 24 embolických příhod, 11 protruzí spirály a 4 ruptury aneuryzmatu, zatímco Oishi zjistil 3,8% výskyt tromboembolických příhod a 1,4% riziko ruptury aneuryzmatu. Nguyen et al uvádějí míru intraprocedurální ruptury 11,7 % u aneuryzmat o průměru menším než 3 mm [16]. V metaanalýze Brinjikji et al zjistili 8,3% míru ruptury u malých aneuryzmat, zatímco Spiotta et al prokázali 13,5% míru intraprocedurální ruptury u ruptur aneuryzmat menší než 4 mm [17] Jiné studie zjistily morbiditu a mortalitu které se pohybují od 0,8 %-7 % a 0-1,4 % [13 14 18]. Zavedení řady 3D cívek Microvention HyperSoft® s velikostí od 1 do 5 mm může pomoci snížit tato historická rizika selhání léčby a intraprocedurální ruptury. Složitý tvar cívek může umožnit stabilní rámování aneuryzmat s následným hustým zabalením vaku a krčku aneuryzmatu, čímž se zabrání opakování. Měkkost cívek může umožnit zvýšenou jistotu a bezpečnost při léčbě těchto aneuryzmat, což může být vyjádřeno jako snížení intraprocedurálních komplikací.

1.2 Patofyziologie a prevalence aneuryzmat Mozkové nebo intrakraniální aneuryzma je fokální dilatace tepny v mozku, která je důsledkem oslabení vnitřní svalové vrstvy (intimy) stěny cévy. Patogeneze intrakraniálních aneuryzmat zůstává neúplně objasněna. Většina aneuryzmat vzniká sporadicky, ale příležitostně mohou být: disektivní (vyplývající z trhliny luminálního endotelu), traumatická (obvykle do 2-3 týdnů po těžkém poranění hlavy) nebo mykotická (v důsledku embolie infikovaného materiálu). Etiologie aneuryzmatu je multifaktoriální, zahrnuje vrozené defekty mediální stěny tepen, degenerativní změny a narůstající hemodynamický stres, zejména v místech turbulentního průtoku krve. Mezi přispívající faktory patří poruchy pojivové tkáně, hypertenze, anatomické variace, ateroskleróza, trauma, mykóza a nádory. Epidemiologické studie již identifikovaly rizikové faktory specifické pro aneuryzma, jako je velikost a umístění, stejně jako rizikové faktory specifické pro pacienta, jako je věk (vyšší u dospělých), pohlaví (vyšší u žen) a přítomnost lékařských komorbidit, jako je hypertenze . Kromě toho se ukázalo, že při tvorbě IA je důležitá expozice určitým faktorům životního prostředí, jako je kouření. Kromě toho podstatné důkazy dokazují, že určité lokusy přispívají geneticky k patogenezi IA. Vazebné studie v celém genomu využívající relativní páry nebo vzácné rodiny, které jsou postiženy mendelovskými formami IA, již prokázaly genetickou heterogenitu IA, což naznačuje, že v patofyziologii onemocnění je důležité více genů, samotných nebo v kombinaci [19].

Tloušťka stěny aneuryzmatu se v celém vaku mění. Tloušťka je největší u krku a nejmenší u fundu. Ve srovnání s malými aneuryzmaty jsou kalcifikace a ateromy častěji pozorovány u velkých aneuryzmat. Makrofágy, přítomné ve všech stadiích aterosklerózy, vylučují lytické enzymy (např. elastázy, kolagenázy, metaloproteázy), vedou k destrukci pojivové tkáně a erozi arteriální stěny. Apoptóza buněk hladkého svalstva a mechanismy rekonstrukce elastin/kolagenových vláken přispívají k oslabení cévní stěny [20]. Oslabení stěn aneuryzmatu bylo prokázáno v histologických studiích, které zjistily degeneraci endoteliálních buněk a vnitřní elastické laminy a ztenčení mediální vrstvy [21]. Bylo zjištěno, že napětí stěny aneuryzmat a stresory významně přispívají k růstu, remodelaci a prasknutí aneuryzmat. Fokální turbulence a diskontinuita normální architektury při bifurkacích cév mohou být zodpovědné za sklon k tvorbě sakulárního aneuryzmatu [22].

Četnost mozkových aneuryzmat je obtížné zjistit kvůli rozdílům v definicích velikosti aneuryzmat a způsobů detekce. Série pitev uvádí prevalence 0,2–7,9 %. Prevalence se pohybuje v rozmezí 5–10 %, přičemž neprasklá aneuryzmata tvoří 50 % všech aneuryzmat. Dětská aneuryzmata tvoří pouze 2 % všech mozkových aneuryzmat. Ve Spojených státech je incidence prasklých aneuryzmat přibližně 12 na 100 000 jedinců nebo 30 000 případů aneuryzmatu SAH ročně. Četnost mozkových aneuryzmat v posledních letech neklesá. [22] Vakcovitá (bobulová) aneuryzmata tvoří 90 % všech mozkových aneuryzmat a obvykle se nacházejí v hlavních větvích velkých tepen. Vaková aneuryzmata často praskají do subarachnoidálního prostoru, což představuje 70–80 % spontánního subarachnoidálního krvácení. Ročně má 15 000 amerických pacientů SAH z aneuryzmat s maximálním průměrem < 7 mm a následně trpí nenapravitelnou morbiditou a závažnou mortalitou. Většina jejich aneuryzmat byla neruptura, jednotlivá, asymptomatická a ještě menší v určitém okamžiku před rupturou [23]. Fusiformní nebo arteriosklerotická aneuryzmata jsou protáhlé výběžky proximálních tepen, které tvoří 7 % všech mozkových aneuryzmat a infekční nebo mykotická aneuryzmata obvykle umístěná periferně tvoří 0,5 % všech mozkových aneuryzmat. Malá aneuryzmata mají průměr menší než 10 mm. Větší aneuryzmata mají průměr 10–25 mm a obří aneuryzmata mají průměr větší než 25 mm [24]. Asi 80–90 % aneuryzmat je malých a pouze 10–20 % je velkých a obřích [5].

Pro endovaskulární terapii jsou kandidáty jak rupturované, tak nerupturované aneuryzmata. Přirozená historie nerupturovaných intrakraniálních aneuryzmat je stále nejasná a je ovlivněna mnoha faktory, jako je předchozí subarachnoidální krvácení z jiného aneuryzmatu, anamnéza kouření cigaret, koexistující zdravotní stavy a charakteristiky aneuryzmatu, jako je velikost, umístění a morfologie [25]. Ve studii o přirozené historii aneuryzmat za účelem stanovení rizika ruptury sledoval Juvela [26] 142 pacientů se 181 nerupturami aneuryzmat po průměrnou dobu 13,9 let (rozmezí 0,8–30 let) až do smrti nebo subarachnoidálního krvácení. Roční míra přerušení byla 1,4 %. Střední průměr sledovaného aneuryzmatu byl při diagnóze 4 mm. Čtrnáct z intrakraniálních hemoragií (ICH) bylo fatálních; autoři dospěli k závěru, že neprasklé aneuryzmata by měla být léčena, pokud je to technicky proveditelné bez ohledu na velikost.

1.3 Možnosti léčby intrakraniálních aneuryzmat Široká dostupnost a použití neinvazivního zobrazování zvýšilo frekvenci náhodného objevu intrakraniálních aneuryzmat. Existují dvě široké kategorie intrakraniálních aneuryzmat: aneuryzmata, která praskla, vytvářející subarachnoidální krvácení, a ta, která nejsou prasklá. Subarachnoidální krvácení z ruptury aneuryzmatu je zničující událost. Odhaduje se, že asi 40 % jedinců, u kterých došlo k ruptuře aneuryzmatu, nepřežije prvních 24 hodin: až dalších 25 % umírá na komplikace do 6 měsíců. Důležitá je včasná diagnostika a léčba. [27] Léčba aneuryzmatu zahrnuje lékařské, chirurgické a endovaskulární terapie. Léčebná terapie zahrnuje obecná podpůrná opatření a prevenci komplikací u jedinců, kteří jsou v periprocedurálním období nebo jsou špatnými kandidáty na chirurgický zákrok, a zahrnuje: kontrolu hypertenze, blokátory kalciových kanálů, prevenci záchvatů a antibiotickou terapii pro osoby s infekčním aneuryzmatem. Při mikrochirurgickém přístupu se odstraní část lebky. Mozková tkáň se poté roztáhne, aby se odhalilo aneuryzma, a na základnu aneuryzmatu se umístí malá kovová svorka, která blokuje průtok krve. Alternativní mikrochirurgické techniky zahrnují proximální nebo Hunterovu ligaci, obalení aneuryzmatu nebo zachycení (tj. kombinace proximální a distální okluze cévy). [22] Endovaskulární terapie (EVT) zahrnuje zavedení katétru do femorální tepny v noze pacienta a jeho navigaci cévním systémem do hlavy a aneuryzmatu. Jakmile tam budete, je k dispozici několik možností léčby: odnímatelné spirály mohou být rozmístěny v aneuryzmatu, aby je uzavřely z krevního toku mateřské tepny, to lze provést samostatně nebo pomocí doplňkové techniky, jako je balonková remodelace nebo intrakraniální stentování mateřské tepny. Při remodelaci balónku se dočasný okluzní balónek nafoukne přes krček aneuryzmatu, zatímco se zavádějí spirály. Funkce balónku brání prolapsu spirálek do mateřské cévy. Přestože dočasné okluzní balónky poskytují oporu spirálám během jejich zavádění, někdy může spirálka prolapsovat do mateřské tepny bezprostředně po vypuštění balónku [28]. Také aneuryzmata s velmi širokým hrdlem nebo nepravidelného tvaru mohou postrádat krčkovou strukturu, což ztěžuje nebo znemožňuje umístění cívky. Tato aneuryzmata mohou mít intrakraniální stent umístěný v mateřské tepně protínající krček aneuryzmatu. Cívky jsou pak zavedeny skrz stent, aby je pomohly uvěznit v aneuryzmatu. Okluze mateřské cévy, i když není tak častá jako spirála aneuryzmatu, se provádí většinou na fusiformních a akutních disekujících artériích a zahrnuje kompletní okluzi mateřské cévy spirálami a někdy embolickou tekutinou.

Embolizace odnímatelnými spirálkami je bezpečná a účinná léčba mozkových aneuryzmat. Jednoleté výsledky studie ISAT [29] endovaskulárního coilingu aneuryzmat (považované za vhodné pro neurochirurgické klipování i endovaskulární coiling) přinesly významnou výhodu oproti neurochirurgickému klipování z hlediska smrti a těžkého postižení. Z pacientů přidělených na endovaskulární léčbu bylo 250 z 1063 (23,5 %) mrtvých nebo závislých po 1 roce ve srovnání s 326 z 1055 (30,9 %) pacientů přidělených k neurochirurgickému klipování. Absolutní snížení rizika jako takové bylo vypočteno jako 7,4 % (95% CI: 3,6-11,2; P = 0,0001) ve prospěch endovaskulární léčby. Kvůli tomuto významnému rozdílu mezi coilingem a clippingem se léčba pacientů s rupturou intrakraniálního aneuryzmatu v posledních letech výrazně změnila, zejména v Evropě. V mnoha centrech se navíjení stalo metodou volby, pokud jsou u jednotlivého pacienta považovány za vhodné navíjení i klipování.

Po 5 letech zemřelo 11 % (112 z 1046) pacientů v endovaskulární skupině a 14 % (144 z 1041) pacientů v neurochirurgické skupině. Riziko úmrtí po 5 letech bylo významně nižší ve skupině s coilingem než ve skupině s klipováním [8].

Ačkoli se endovaskulární coiling prokázalo jako bezpečná a účinná léčba, někteří z těchto pacientů vyžadují opakovanou léčbu pro recidivu aneuryzmatu [30–31]. Publikované série týkající se střednědobých a dlouhodobých klinických výsledků a následných angiografických nálezů potvrzují, že k rekanalizaci může dojít až u 33 % léčených pacientů, což má také tendenci narůstat u aneuryzmat se širšími krčky a většími velikostmi [2 30 32 33]. V případě stočených aneuryzmat je větší pravděpodobnost recidivy velkých aneuryzmat než menších a rupturovaná aneuryzmata se častěji opakují než neruptura [11 30].

Během posledního desetiletí došlo k významným zlepšením endovaskulárních technik a vývoji široké škály zařízení včetně 3-D cívek, sférických cívek a komplexních cívek. Zavedení technik remodelace balónků a stentu vedlo k dalšímu rozšíření přístrojů a technik dostupných neurointervenčním specialistům a umožnilo EVT pro větší procento pacientů. O zvýšení trombogenicity platinového spirály se pokusily povrchové úpravy pomocí vláken Dacron®, bioabsorbovatelných polymerů (Cerecyte® coil, Codman/Micrus Endovascular; Matrix®coil, Boston Scientific) nebo hydrogelových povlaků (HydroCoil®, MicroVention). Použití neadhezivních embolizačních činidel, jako je Onyx® (ev3) pro embolizaci aneuryzmatu, se ukázalo jako okluzivní metoda, která u některých pacientů zcela vyplní a přizpůsobí se jedinečné geometrii dutiny aneuryzmatu, což vede k úplné obliteraci aneuryzmatu. Relativně nová technika, která se používá, je rekonstrukce rodičovské cévy pomocí stentů (mikrostent Neuroform® Boston Scientific, Enterprise™ Codman®, Pipeline Embolization Device, Covidien) nejen pro stočení aneuryzmatu, ale také pro změnu konfigurace mateřské cévy, přesměrování toku krve do pomáhají snižovat smykové napětí stěny na aneuryzmatu a podporují růst tkáně na krčku aneuryzmatu.

2.0 CÍLE STUDIE Primárním cílem této postmarketingové studie je zhodnotit klinické a zobrazovací výsledky při endovaskulární léčbě malých (≤ 4,9 mm) intrakraniálních aneuryzmat s použitím spirálek HyperSoft® 3D a HyperSoft® Helical (nebo HydroFrame®, HydroFill® a cívky HydroSoft® (3D a Helical) ve fázi 2) speciálně navržené pro léčbu malých aneuryzmat. Krček aneuryzmatu může být během navíjení chráněn balónkem nebo stentem určeným pro použití v neurovaskulatuře.

Předpokládá se, že orámování, výplň a konečná úprava krčku pomocí spirálek HyperSoft® 3D, HydroFrame®, HydroSoft® 3D a HyperSoft® Helical, s pomocí remodelace balónku nebo asistencí stentu, kde je to vhodné, povede k lepší okluzi, může snížit míru rekanalizace a opětovného ošetření. být bezpečnější (snížit počet intraprocedurálních ruptur aneuryzmatu) ve srovnání s historickými údaji využívajícími technologii dřívější generace.

2.1 Primární koncové body

• Účinnost: Raymond-Roy grading scale (RRGS) 2 nebo lepší okluze při následné angiografii provedené >150 dní po embolizaci, nevyžadující přeléčení
• Bezpečnost: osvobození od zobrazením potvrzeného nového postprocedurálního krvácení a ischemické cévní mozkové příhody spojené se 4bodovým zhoršením NIHSS během 48 hodin po léčbě aneuryzmatu nebo jakékoli nové aneuryzmatické SAH sekundární k léčenému aneuryzmatu 2.2 Sekundární koncové body
• Jakákoli neurologická morbidita a mortalita (vyhodnoceno v době >150denního angiografického sledování)
• Míra krvácení cílových aneuryzmat, včetně opětovného krvácení cílových prasklých aneuryzmat (po jednom roce)
• Míra recidivy/rekanalizace (vyhodnoceno v době >150denního angiografického sledování)
• Míra přeléčení (po jednom roce)