COAST: Kveiling av aneurismer mindre enn 5 mm med Hypersoft® og Hydrogel-spiraler (COAST)

1.0 INNLEDNING 1.1 Bakgrunn Intrakranielle aneurismer (IA) er vanlige cerebrovaskulære abnormiteter. Prevalensen av IA er rapportert å være 0,8-2,0 % av befolkningen. [1-3] Den vanligste presentasjonen av IA er subaraknoidal blødning (SAH), den årlige forekomsten av disse varierer fra 10 til 20 per 100 000 etter geografisk område. [4 5] SAH er en ødeleggende skade med en dødsrate på 51 % [5]. Nesten halvparten av dens overlevende er funksjonshemmet [6].

Det er begrensede data om den naturlige historien til små intrakranielle aneurismer. I følge International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms, er risikoen for spontan aneurismeruptur relatert til aneurismestørrelse og plassering. ISUIA fant aneurismer < 10 mm i diameter, i motsetning til aneurismer 10-24 mm og >25 mm, hadde en relativ risiko for ruptur på henholdsvis 11,6 og 59. Videre oppfølging fra denne kohorten viste 5-års blødningsrisiko på 0 %, 2,6 %, 14,5 % og 40 % for aneurismer mindre enn 7 mm, 7--12 mm, 13--24 mm og 25 mm eller mer , henholdsvis. Mange andre forfattere (Juvela 2000 og Weir 2002) antyder også at risikoen for liten aneurismeruptur er relativt lav. Sapporo SAH-studiegruppen antyder at selv om den totale rupturrisikoen for små aneurismer er lav, er aneurismestørrelsesforholdet en sterk prediktor for aneurismeruptur i små (<5 mm) intrakranielle aneurismer [7]. Noen forfattere og upubliserte data (MUSC) viser imidlertid at omtrent en tredjedel av alle rupturerte aneurismer er mindre enn 4 mm i størrelse.

Endovaskulær coiling av intrakranielle aneurismer har vist seg å være trygg og effektiv ved behandling av intrakranielle aneurismer. International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) har vist at endovaskulær coiling kan redusere sykelighet og dødelighet sammenlignet med klipping av aneurismer ved SAH. [8]. Målet med endovaskulær coiling er å forhindre ruptur eller ny blødning ved å isolere en aneurisme fra den normale blodsirkulasjonen uten å innsnevre hovedkaret.

Et hovedanliggende ved endovaskulær behandling er langtidsholdbarheten av behandlingen, det vil si at det er mulig for aneurismen å rekanalisere (gjenta seg) etter at den har blitt behandlet med spiraler [9]. Noen faktorer ved rekanalisering er ufullstendig initial okklusjon, stor aneurismestørrelse, rupturert aneurisme, delvis trombosert aneurisme og komprimering av spiralmassen i aneurismet [9 10]. I en studie av Nguyen [11] var ufullstendig initial aneurismeokklusjon, ruptur og stor aneurismestørrelse assosiert med betydelig rekanalisering. Johnston [12] konkluderte med at okklusjonsgraden etter initial behandling var en sterk prediktor for risikoen for påfølgende ruptur, noe som rettferdiggjorde forsøk på å fullstendig okkludere aneurismer. To serier med små uavbrutte intrakranielle aneurismer [13 14] fant tilbakefallsrater mellom 5,9 % og 16,9 % med rebehandlingsrater på 1,7 % og 2,9 %. Flertallet av gjenbehandlingene var i små bredhalsede aneurismer. Imidlertid er tilbakefallsraten for små aneurismer mye mindre enn for store aneurismer (71 % mot 35 %) [15].

Den andre hovedbekymringen ved behandling av små aneurismer (mindre enn 4 mm) er sikkerhet, nemlig bekymringen for intraprosedyrer ruptur eller tromboemboliske hendelser. ATENA-studien viste at risikoen for intraprosedural aneurismeruptur var signifikant høyere ved små aneurismer (3,7 % for 1-6 mm vs 7 % for 7-15 mm; p= 0,008). Frekvensen av svikt av EVT var signifikant høyere i svært små uavbrutte aneurismer sammenlignet med større aneurismer (henholdsvis 13,7 % vs 3,3 %). Dette er sannsynligvis knyttet til flere faktorer. Mikrokateterisering av aneurismesekken kan være utfordrende på grunn av aneurismestørrelse og plassering av selv de minste spiralene, kanskje utfordrende ved små aneurismer. I samme serie som ovenfor [13 14] ble det funnet en 10,4 % total prosedyrekomplikasjonsrate. Det var 24 emboliske hendelser, 11 spiralfremspring og 4 aneurismerupturer, mens Oishi fant 3,8 % tromboemboliske hendelser og 1,4 % risiko for aneurismeruptur. Nguyen et al rapporterte en intraproseduell rupturrate på 11,7 % i aneurismer mindre enn 3 mm i diameter [16]. I en metaanalyse fant Brinjikji et al en prosedyrerupturrate på 8,3 % i små aneurismer mens Spiotta et al viste en 13,5 % rate av intraprosedyreruptur i rupturerte aneurismer mindre enn 4 mm [17] Andre studier har funnet morbiditet og dødelighet. som varierer fra 0,8 %-7 % og 0-1,4 % [13 14 18]. Introduksjonen av Microvention HyperSoft® 3D-serien med spoler med størrelser fra 1 til 5 mm kan bidra til å redusere disse historiske risikoene for svikt i behandling og intraprosedyrer brudd. Den komplekse formen på spolene kan tillate stabil innramming av aneurismene etterfulgt av tett pakking av aneurismesekken og halsen, og forhindrer derfor gjentakelse. Mykheten til spiralene kan gi økt selvtillit og sikkerhet ved behandling av disse aneurismene, noe som kan uttrykkes som en reduksjon av intraprosedyrekomplikasjoner.

1.2 Patofysiologi og prevalens av aneurismer En cerebral eller intrakraniell aneurisme er en fokal utvidelse av en arterie i hjernen som skyldes en svekkelse av det indre muskellaget (intima) i en blodårevegg. Patogenesen til intrakranielle aneurismer er fortsatt ufullstendig forstått. De fleste aneurismer oppstår sporadisk, men noen ganger kan de være: dissekere (som følge av en luminal endotelavrivning), traumatiske (vanligvis innen 2-3 uker etter alvorlig hodeskade) eller mykotisk (som følge av emboli av infisert materiale). Aneurisme-etiologi er multifaktoriell, inkludert medfødte mediale arterielle veggdefekter, degenerative endringer og påløpende hemodynamisk stress, spesielt på steder med turbulent blodstrøm. Medvirkende faktorer inkluderer bindevevsforstyrrelser, hypertensjon, anatomivariasjoner, aterosklerose, traumer, mykose og svulster. Epidemiologiske studier har allerede identifisert aneurismespesifikke risikofaktorer som størrelse og plassering, så vel som pasientspesifikke risikofaktorer, som alder (høyere hos voksne), kjønn (høyere hos kvinner) og tilstedeværelse av medisinske komorbiditeter, som hypertensjon . I tillegg har eksponering for visse miljøfaktorer som røyking vist seg å være viktig i dannelsen av IA. Videre beviser betydelige bevis at visse loci bidrar genetisk til IA-patogenesen. Genomomfattende koblingsstudier ved bruk av relative par eller sjeldne familier som er påvirket av de mendelske formene for IA har allerede vist genetisk heterogenitet av IA, noe som tyder på at flere gener, alene eller i kombinasjon, er viktige i sykdommens patofysiologi [19].

Aneurismeveggtykkelsen varierer gjennom sekken. Tykkelsen er størst ved halsen og minst ved fundus. Sammenlignet med små aneurismer er forkalkning og ateromer mer vanlig ved store aneurismer. Makrofager, tilstede i alle stadier av aterosklerose, skiller ut lytiske enzymer (f.eks. elastaser, kollagenaser, metalloproteaser), fører til ødeleggelse av bindevev og erosjon av arterieveggen. Glatt muskelcelleapoptose og rekonstruksjonsmekanismer for elastin/kollagenfiber bidrar til svekkelse av karveggen [20]. Svekkelsen av aneurismeveggene er påvist i histologiske studier som fant degenerasjon av endotelceller og indre elastisk lamina og tynning av det mediale laget [21]. Aneurismeveggspenninger og stressfaktorer har blitt bemerket å være en viktig bidragsyter til vekst, ombygging og ruptur i aneurismer. Fokal turbulens og diskontinuitet av den normale arkitekturen ved karbifurkasjoner kan forklare tilbøyeligheten til sakkulær aneurismedannelse [22].

Hyppigheten av cerebrale aneurismer er vanskelig å fastslå på grunn av variasjoner i definisjonene av størrelsen på aneurisme og påvisningsmåter. Obduksjonsserier viser prevalenser på 0,2-7,9 %. Prevalens varierer fra 5-10 %, med uavbrutte aneurismer som utgjør 50 % av alle aneurismer. Pediatriske aneurismer utgjør bare 2 % av alle cerebrale aneurismer. I USA er forekomsten av rupturerte aneurismer omtrent 12 per 100 000 individer eller 30 000 årlige tilfeller av aneurismal SAH. Hyppigheten av cerebrale aneurismer har ikke gått ned de siste årene. [22] Sakkulære (bær) aneurismer utgjør 90 % av alle cerebrale aneurismer og er vanligvis lokalisert ved de store grenpunktene til store arterier. Sakkulære aneurismer brister ofte inn i subaraknoidalrommet, og står for 70-80 % av spontan subaraknoidalblødning. Årlig har 15 000 amerikanske pasienter SAH fra aneurismer med maksimal diameter <7 mm og opplever følgelig uopprettelig sykelighet og alvorlig dødelighet. De fleste av deres aneurismer var uavbrutt, enkeltstående, asymptomatiske og enda mindre på et tidspunkt før ruptur [23]. Fusiforme eller arteriosklerotiske aneurismer er forlengede utposninger av proksimale arterier som utgjør 7 % av alle cerebrale aneurismer, og infeksiøse eller mykotiske aneurismer som vanligvis ligger perifert utgjør 0,5 % av alle cerebrale aneurismer. Små aneurismer er mindre enn 10 mm i diameter. Større aneurismer er 10-25 mm og gigantiske aneurismer er større enn 25 mm i diameter [24]. Omtrent 80-90 % av aneurismene er små og bare 10-20 % er store og gigantiske [5].

Både rupturerte og unruptured aneurismer er kandidater for endovaskulær terapi. Den naturlige historien til uavbrutt intrakranielle aneurismer er fortsatt uklar og påvirkes av mange faktorer som tidligere subaraknoidalblødning fra en annen aneurisme, historie med sigarettrøyking, samtidige medisinske tilstander og aneurismekarakteristikker som størrelse, plassering og morfologi [25]. I en studie av naturhistorien til aneurismer for å bestemme risikoen for ruptur, fulgte Juvela [26] 142 pasienter med 181 uavbrutte aneurismer i gjennomsnittlig 13,9 år (intervall 0,8 - 30 år) til død eller subaraknoidal blødning. Den årlige bruddraten var 1,4 %. Mediandiameteren på det fulgte aneurismet var 4 mm ved diagnose. Fjorten av de intrakranielle blødningene (ICH) var dødelige; Forfatterne konkluderte med at uavbrutte aneurismer bør behandles hvis det er teknisk mulig uavhengig av størrelse.

1.3 Behandlingsalternativer for intrakranielle aneurismer Den brede tilgjengeligheten og bruken av ikke-invasiv bildediagnostikk har økt frekvensen av tilfeldig oppdagelse av intrakranielle aneurismer. Det er to brede kategorier av intrakranielle aneurismer: de som har sprukket, noe som skaper subaraknoidal blødning og de som ikke er brutt. Subaraknoidalblødning fra aneurismeruptur er en ødeleggende hendelse. Det anslås at omtrent 40 % av individene hvis aneurisme har sprukket ikke overlever de første 24 timene: opptil ytterligere 25 % dør av komplikasjoner innen 6 måneder. Tidlig diagnose og behandling er viktig. [27] Aneurismebehandlinger inkluderer medisinske, kirurgiske og endovaskulære terapier. Medisinsk terapi innebærer generelle støttende tiltak og forebygging av komplikasjoner for personer som er i periprosedural periode eller er dårlige kirurgiske kandidater og inkluderer: kontroll av hypertensjon, kalsiumkanalblokkere, forebygging av anfall og antibiotikabehandling for de som har infeksiøse aneurismer. I den mikrokirurgiske tilnærmingen fjernes en del av hodeskallen. Hjernevevet spres deretter fra hverandre for å avsløre aneurismen og en liten metallklemme plasseres ved bunnen av aneurismen for å blokkere blodstrømmen. Alternative mikrokirurgiske teknikker involverer proksimal eller hunterisk ligering, innpakning av aneurismet eller fangst (dvs. en kombinasjon av proksimal og distal karokklusjon). [22] Endovaskulær terapi (EVT) involverer innføring av et kateter i lårarterien i pasientens ben og navigering gjennom det vaskulære systemet inn i hodet og aneurisme. Når det først er der, er flere behandlingsalternativer tilgjengelige: avtakbare spoler kan utplasseres inne i aneurismet for å okkludere det fra blodstrømmen fra morarterien, dette kan gjøres alene eller ved å bruke en tilleggsteknikk som ballongremodellering eller intrakraniell stenting av morarterien. Ved ballongremodellering blåses en midlertidig okklusjonsballong opp over halsen på aneurismet mens spolene introduseres. Ballongen fungerer for å forhindre prolaps av spoler inn i moderkaret. Selv om de midlertidige okklusjonsballongene gir støtte for spolene under introduksjonen, kan noen ganger spolen prolapse inn i hovedarterien umiddelbart etter ballongtømming [28]. Også svært vidhalsede eller uregelmessige aneurismer kan mangle en nakkestruktur som gjør plassering av spiral vanskelig eller umulig. Disse aneurismene kan ha en intrakraniell stent plassert i hovedarterien som krysser halsen på aneurismen. Spolene blir deretter introdusert gjennom stenten for å hjelpe til med å fengsle dem inne i aneurismen. Okklusjon av moderkar, selv om den ikke er så vanlig som aneurismekveiling, utføres hovedsakelig på fusiforme og akutte dissekere arterier og involverer fullstendig okklusjon av moderkaret med spiraler og noen ganger embolisk væske.

Embolisering med avtakbare spoler er en sikker og effektiv behandling av hjerneaneurismer. 1-årsresultatene fra ISAT-studien [29] av endovaskulær coiling av aneurismer (ansett som egnet for både nevrokirurgisk klipping og endovaskulær coiling) ga en betydelig fordel fremfor nevrokirurgisk klipping når det gjelder død og alvorlig funksjonshemming. Av pasienter som ble tildelt endovaskulær behandling, var 250 av 1063 (23,5 %) døde eller avhengige etter 1 år sammenlignet med 326 av 1055 (30,9 %) pasienter som ble tildelt nevrokirurgisk klipping. Som sådan ble den absolutte risikoreduksjonen beregnet til 7,4 % (95 % KI: 3,6-11,2; P = 0,0001) til fordel for endovaskulær behandling. På grunn av denne betydelige forskjellen mellom coiling og klipping, har behandlingen av pasienter med en sprukket intrakraniell aneurisme endret seg betydelig de siste årene, spesielt i Europa. I mange sentre har coiling blitt den foretrukne metoden når både coiling og klipping anses som egnet hos den enkelte pasient.

Etter 5 år var 11 % (112 av 1046) av pasientene i den endovaskulære gruppen og 14 % (144 av 1041) av pasientene i den nevrokirurgiske gruppen døde. Risikoen for død ved 5 år var signifikant lavere i spiralgruppen enn i klippegruppen [8].

Selv om endovaskulær coiling har vist seg å være en trygg og effektiv behandling, krever noen av de samme pasientene gjentatt behandling for tilbakefall av en aneurisme [30 31]. Publiserte serier om mellom- og langtids klinisk utfall og oppfølging av angiografiske funn bekrefter at rekanalisering kan forekomme hos opptil 33 % av behandlede pasienter, som også har en tendens til å øke i aneurismer med bredere nakke og større størrelser [2 30 32 33]. Ved kveilte aneurismer er det mer sannsynlig at store aneurismer kommer tilbake enn mindre, og at rupturte aneurismer er mer sannsynlig å gjenta seg enn urupturerte [11 30].

I løpet av det siste tiåret har det vært betydelige forbedringer av de endovaskulære teknikkene og utviklingen av et bredt spekter av enheter, inkludert 3D-spoler, sfæriske spoler og komplekse spoler. Innføringen av ballong- og stentremodelleringsteknikker resulterte i ytterligere utvidelse av enhetene og teknikkene som er tilgjengelige for nevrointervensjonalister, og gjorde EVT mulig for en større prosentandel av pasientene. Forbedring av trombogenesitet av platinaspiral har blitt forsøkt ved overflatemodifikasjoner ved bruk av Dacron®-fibre, bioabsorberbare polymerer (Cercyte®-spiral, Codman/Micrus Endovascular; Matrix®-spiral, Boston Scientific) eller hydrogelbelegg (HydroCoil®, MicroVention). Bruken av ikke-klebende emboliske midler som Onyx® (ev3) for aneurismeembolisering har vist seg å være en okklusiv metode som, hos noen pasienter, fullstendig fyller ut og samsvarer med den unike geometrien til aneurismehulen, noe som resulterer i fullstendig utslettelse av aneurisme. En relativt ny teknikk som brukes er rekonstruksjon av foreldrekar ved bruk av stenter (Neuroform® microstent Boston Scientific, Enterprise™ Codman®, Pipeline Embolization Device, Covidien) ikke bare for å spole aneurismen, men for å endre konfigurasjonen av morkaret, omdirigere blodstrømmen til bidra til å redusere veggskjærspenningen på aneurismen og fremme vevsvekst over halsen på aneurismen.

2.0 STUDIEMÅL Hovedmålet med denne studien etter markedsføring er å vurdere de kliniske resultatene og avbildningsresultatene ved endovaskulær behandling av små (≤ 4,9 mm) intrakranielle aneurismer ved bruk av HyperSoft® 3D og HyperSoft® Helical coils (eller HydroFrame®, HydroFill®) og HydroSoft® (3D og Helical) spoler i fase 2) spesielt utviklet for behandling av små aneurismer. Halsen på aneurismet kan beskyttes under opprulling med en ballong eller stent indisert for bruk i nevrovaskulaturen.

Det er antatt at innramming, fylling og nakkebehandling ved bruk av HyperSoft® 3D, HydroFrame®, HydroSoft® 3D og HyperSoft® Helical coils, hjulpet av ballongremodellering eller stentassistanse der det er hensiktsmessig, vil gi bedre okklusjonsrater, kan redusere rekanaliserings- og retbehandlingshastigheter og være tryggere (reduser bruddfrekvensen for intraprosedyre aneurisme) sammenlignet med historiske data ved bruk av tidligere generasjonsteknologi.

2.1 Primære endepunkter

• Effekt: Raymond-Roy graderingsskala (RRGS) på 2 eller bedre okklusjon ved oppfølging av angiografi utført >150 dager etter embolisering, krever ikke ny behandling
• Sikkerhet: Frihet fra bildediagnostikk bekreftet ny post-prosedyre blødning og iskemisk hjerneslag assosiert med en 4-punkts forverring i NIHSS innen 48 timer etter aneurismebehandling eller enhver ny aneurisme SAH sekundær til behandlet aneurisme 2.2 Sekundære endepunkter
• Eventuell nevrologisk sykelighet og dødelighet (evaluert ved tidspunkt for >150-dagers angiografisk oppfølging)
• Blødningshastighet for målaneurismer, inkludert gjenblødning av målsprengte aneurismer (etter ett år)
• Gjentaksrate/rekanalisering (evaluert på tidspunktet for >150-dagers angiografisk oppfølging)
• Rebehandlingsrate (ved ett år)