COAST: Coiling von Aneurysmen kleiner als 5 mm mit Hypersoft®- und Hydrogel-Coils (COAST)

1.0 EINFÜHRUNG 1.1 Hintergrund Intrakranielle Aneurysmen (IAs) sind häufige zerebrovaskuläre Anomalien. Die Prävalenz von IAs wurde mit 0,8–2,0 % der Bevölkerung angegeben. [1-3] Die häufigste Präsentation von IAs ist Subarachnoidalblutung (SAB), deren jährliche Inzidenz je nach geografischer Region zwischen 10 und 20 pro 100.000 variiert. [4 5] SAH ist eine verheerende Verletzung mit einer Sterblichkeitsrate von 51 % [5]. Fast die Hälfte der Überlebenden ist funktionsunfähig [6].

Es gibt begrenzte Daten zum natürlichen Verlauf kleiner intrakranieller Aneurysmen. Laut der International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms hängt das Risiko einer spontanen Aneurysmaruptur von der Größe und Lage des Aneurysmas ab. ISUIA stellte fest, dass Aneurysmen mit einem Durchmesser von < 10 mm im Gegensatz zu Aneurysmen von 10–24 mm und > 25 mm ein relatives Rupturrisiko von 11,6 bzw. 59 aufwiesen. Weitere Nachuntersuchungen dieser Kohorte zeigten 5-Jahres-Blutungsrisiken von 0 %, 2,6 %, 14,5 % und 40 % für Aneurysmen von weniger als 7 mm, 7–12 mm, 13–24 mm und 25 mm oder größer , bzw. Viele andere Autoren (Juvela 2000 und Weir 2002) gehen ebenfalls davon aus, dass das Risiko einer Ruptur kleiner Aneurysmen relativ gering ist. Die Sapporo SAH-Studiengruppe legt nahe, dass das Gesamtrisiko für Rupturen kleiner Aneurysmen zwar gering ist, das Aneurysma-Größenverhältnis jedoch ein starker Prädiktor für eine Aneurysmaruptur bei kleinen (<5 mm) intrakraniellen Aneurysmen ist [7]. Einige Autoren und unveröffentlichte Daten (MUSC) zeigen jedoch, dass etwa ein Drittel aller rupturierten Aneurysmen kleiner als 4 mm sind.

Endovaskuläres Coiling von intrakraniellen Aneurysmen hat sich als sicher und wirksam bei der Behandlung von intrakraniellen Aneurysmen erwiesen. Die International Subarachnoidal Aneurysm Trial (ISAT) hat gezeigt, dass das endovaskuläre Coiling die Morbidität und Mortalität im Vergleich zum Clipping von Aneurysmen bei SAB reduzieren kann. [8]. Das Ziel des endovaskulären Coilings besteht darin, eine Ruptur oder Nachblutung zu verhindern, indem ein Aneurysma von der normalen Blutzirkulation isoliert wird, ohne das übergeordnete Gefäß zu verengen.

Ein Hauptanliegen der endovaskulären Behandlung ist die langfristige Dauerhaftigkeit der Behandlung, d. h., dass das Aneurysma nach der Behandlung mit Coils rekanalisieren (rezidivieren) kann [9]. Einige Faktoren bei der Rekanalisation sind unvollständiger anfänglicher Verschluss, große Aneurysmagröße, rupturiertes Aneurysma, teilweise thrombosiertes Aneurysma und Verdichtung der Coil-Masse innerhalb des Aneurysmas [9 10]. In einer Studie von Nguyen [11] waren unvollständiger anfänglicher Aneurysmaverschluss, Ruptur und große Aneurysmagröße alle mit einer signifikanten Rekanalisation verbunden. Johnston [12] kam zu dem Schluss, dass der Grad der Okklusion nach der Erstbehandlung ein starker Prädiktor für das Risiko einer späteren Ruptur ist, was den Versuch rechtfertigt, Aneurysmen vollständig zu verschließen. Zwei Serien von kleinen nicht rupturierten intrakraniellen Aneurysmen [13 14] ergaben Rezidivraten zwischen 5,9 % und 16,9 % mit Wiederbehandlungsraten von 1,7 % und 2,9 %. Die Mehrzahl der Nachbehandlungen erfolgte bei kleinen Weithalsaneurysmen. Allerdings ist die Rezidivrate bei kleinen Aneurysmen deutlich geringer als bei großen Aneurysmen (71 % vs. 35 %) [15].

Das andere Hauptanliegen bei der Behandlung von kleinen Aneurysmen (weniger als 4 mm) ist die Sicherheit, nämlich die Besorgnis über intraprozedurale Rupturen oder thromboembolische Ereignisse. Die ATENA-Studie zeigte, dass das Risiko einer intraprozeduralen Aneurysmaruptur bei kleinen Aneurysmen signifikant höher war (3,7 % für 1-6 mm vs. 7 % für 7-15 mm; p = 0,008). Die Misserfolgsrate der EVT war bei sehr kleinen, nicht rupturierten Aneurysmen signifikant höher als bei größeren Aneurysmen (13,7 % vs. 3,3 %). Dies hängt wahrscheinlich mit mehreren Faktoren zusammen. Die Mikrokatheterisierung des Aneurysmasacks kann aufgrund der Größe des Aneurysmas und der Platzierung selbst der kleinsten Coils eine Herausforderung darstellen, möglicherweise eine Herausforderung bei kleinen Aneurysmen. In der gleichen Serie wie oben [13 14] wurde eine verfahrensbedingte Gesamtkomplikationsrate von 10,4 % gefunden. Es gab 24 embolische Ereignisse, 11 Coil-Protrusionen und 4 Aneurysma-Rupturen, während Oishi eine Thromboembolie-Ereignisrate von 3,8 % und ein 1,4 %-Risiko für eine Aneurysma-Ruptur feststellte. Nguyen et al. berichteten über eine intraprozedurale Rupturrate von 11,7 % bei Aneurysmen mit einem Durchmesser von weniger als 3 mm [16]. In einer Metaanalyse fanden Brinjikji et al. bei kleinen Aneurysmen eine verfahrensbedingte Rupturrate von 8,3 %, während Spiotta et al. bei rupturierten Aneurysmen von weniger als 4 mm eine intraprozedurale Rupturrate von 13,5 % zeigten [17]. Andere Studien haben Morbiditäts- und Mortalitätsraten festgestellt diese reichen von 0,8 % - 7 % und 0 - 1,4 % [13 14 18]. Die Einführung der Microvention HyperSoft® 3D-Spulenreihe mit Größen von 1 bis 5 mm kann dazu beitragen, diese historischen Risiken eines Behandlungsversagens und eines intraprozeduralen Bruchs zu verringern. Die komplexe Form der Spulen kann eine stabile Umrahmung der Aneurysmen ermöglichen, gefolgt von einer dichten Packung des Aneurysmasacks und -halses, wodurch ein Wiederauftreten verhindert wird. Die Weichheit der Spiralen kann bei der Behandlung dieser Aneurysmen zu mehr Vertrauen und Sicherheit führen, was sich in einer Verringerung intraprozeduraler Komplikationen ausdrücken kann.

1.2 Pathophysiologie und Prävalenz von Aneurysmen Ein zerebrales oder intrakraniales Aneurysma ist eine fokale Erweiterung einer Arterie im Gehirn, die aus einer Schwächung der inneren Muskelschicht (der Intima) einer Blutgefäßwand resultiert. Die Pathogenese intrakranieller Aneurysmen ist noch unvollständig verstanden. Die meisten Aneurysmen treten sporadisch auf, aber gelegentlich können sie: dissezierend (als Folge eines Lumenendothelrisses), traumatisch (normalerweise innerhalb von 2-3 Wochen nach einer schweren Kopfverletzung) oder mykotisch (als Folge einer Embolie von infiziertem Material) sein. Die Ätiologie des Aneurysmas ist multifaktoriell, einschließlich angeborener medialer Arterienwanddefekte, degenerativer Veränderungen und zunehmendem hämodynamischen Stress, insbesondere an Stellen mit turbulentem Blutfluss. Zu den beitragenden Faktoren gehören Bindegewebserkrankungen, Bluthochdruck, anatomische Variationen, Atherosklerose, Trauma, Mykose und Tumore. Epidemiologische Studien haben bereits Aneurysma-spezifische Risikofaktoren wie Größe und Lokalisation sowie patientenspezifische Risikofaktoren wie Alter (höher bei Erwachsenen), Geschlecht (höher bei Frauen) und das Vorliegen medizinischer Komorbiditäten wie Bluthochdruck identifiziert . Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die Exposition gegenüber bestimmten Umweltfaktoren wie Rauchen bei der Bildung von IA wichtig ist. Darüber hinaus belegen wesentliche Beweise, dass bestimmte Loci genetisch zur IA-Pathogenese beitragen. Genomweite Kopplungsstudien mit relativen Paaren oder seltenen Familien, die von den Mendelschen Formen der IA betroffen sind, haben bereits die genetische Heterogenität der IA gezeigt, was darauf hindeutet, dass mehrere Gene, allein oder in Kombination, in der Pathophysiologie der Krankheit wichtig sind [19].

Die Wanddicke des Aneurysmas variiert im gesamten Sack. Die Dicke ist am Hals am größten und am Fundus am geringsten. Im Vergleich zu kleinen Aneurysmen sind Verkalkungen und Atherome häufiger bei großen Aneurysmen zu sehen. Makrophagen, die in allen Stadien der Atherosklerose vorhanden sind, sekretieren lytische Enzyme (z. B. Elastasen, Collagenasen, Metalloproteasen), führen zur Zerstörung von Bindegewebe und Erosion der Arterienwand. Die Apoptose glatter Muskelzellen und die Rekonstruktionsmechanismen von Elastin/Kollagenfasern tragen zur Schwächung der Gefäßwand bei [20]. Die Schwächung der Aneurysmawände wurde in histologischen Studien nachgewiesen, die eine Degeneration der Endothelzellen und der inneren elastischen Lamina und eine Verdünnung der medialen Schicht ergaben [21]. Es wurde festgestellt, dass Aneurysmawandspannungen und -stressoren einen wichtigen Beitrag zu Wachstum, Remodellierung und Ruptur in Aneurysmen leisten. Fokale Turbulenz und Diskontinuität der normalen Architektur an Gefäßbifurkationen können für die Neigung zur Bildung von sackförmigen Aneurysmen verantwortlich sein [22].

Die Häufigkeit zerebraler Aneurysmen ist aufgrund unterschiedlicher Definitionen der Aneurysmagröße und der Erkennungsmethoden schwer zu ermitteln. Autopsieserien nennen Prävalenzen von 0,2–7,9 %. Die Prävalenz liegt zwischen 5 und 10 %, wobei nicht rupturierte Aneurysmen 50 % aller Aneurysmen ausmachen. Pädiatrische Aneurysmen machen nur 2 % aller zerebralen Aneurysmen aus. In den Vereinigten Staaten beträgt die Inzidenz rupturierter Aneurysmen ungefähr 12 pro 100.000 Personen oder 30.000 jährliche Fälle von aneurysmatischer SAB. Die Häufigkeit zerebraler Aneurysmen hat in den letzten Jahren nicht abgenommen. [22] Sakkuläre (Beeren-) Aneurysmen machen 90 % aller zerebralen Aneurysmen aus und befinden sich normalerweise an den Hauptverzweigungspunkten großer Arterien. Sakkuläre Aneurysmen platzen häufig in den Subarachnoidalraum und machen 70–80 % der spontanen Subarachnoidalblutungen aus. Jährlich erleiden 15.000 amerikanische Patienten eine SAB von Aneurysmen mit einem maximalen Durchmesser < 7 mm und erleiden infolgedessen irreparable Morbidität und schwere Mortalität. Die Mehrzahl ihrer Aneurysmen war unrupturiert, einzeln, asymptomatisch und irgendwann vor der Ruptur sogar noch kleiner [23]. Fusiforme oder arteriosklerotische Aneurysmen sind längliche Ausstülpungen proximaler Arterien, die 7 % aller zerebralen Aneurysmen ausmachen, und infektiöse oder mykotische Aneurysmen, die normalerweise peripher gelegen sind, machen 0,5 % aller zerebralen Aneurysmen aus. Kleine Aneurysmen haben einen Durchmesser von weniger als 10 mm. Größere Aneurysmen haben einen Durchmesser von 10-25 mm und Riesenaneurysmen einen Durchmesser von mehr als 25 mm [24]. Etwa 80–90 % der Aneurysmen sind klein und nur 10–20 % sind groß und riesig [5].

Sowohl rupturierte als auch nicht rupturierte Aneurysmen sind Kandidaten für eine endovaskuläre Therapie. Der natürliche Verlauf nicht rupturierter intrakranieller Aneurysmen ist noch unklar und wird von vielen Faktoren beeinflusst, wie z. In einer Studie über den natürlichen Verlauf von Aneurysmen zur Bestimmung des Rupturrisikos begleitete Juvela [26] 142 Patienten mit 181 nicht rupturierten Aneurysmen über einen Zeitraum von durchschnittlich 13,9 Jahren (Bereich 0,8–30 Jahre) bis zum Tod oder einer Subarachnoidalblutung. Die jährliche Bruchrate betrug 1,4 %. Der mediane Durchmesser des untersuchten Aneurysmas betrug zum Zeitpunkt der Diagnose 4 mm. Vierzehn der intrakraniellen Blutungen (ICH) waren tödlich; Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass nicht rupturierte Aneurysmen unabhängig von der Größe behandelt werden sollten, wenn dies technisch möglich ist.

1.3 Behandlungsoptionen für intrakranielle Aneurysmen Die breite Verfügbarkeit und Verwendung nichtinvasiver Bildgebung hat die Häufigkeit der zufälligen Entdeckung intrakranieller Aneurysmen erhöht. Es gibt zwei große Kategorien von intrakraniellen Aneurysmen: solche, die gerissen sind und eine Subarachnoidalblutung verursachen, und solche, die nicht gerissen sind. Eine Subarachnoidalblutung durch eine Aneurysmaruptur ist ein verheerendes Ereignis. Es wird geschätzt, dass etwa 40 % der Personen, deren Aneurysma geplatzt ist, die ersten 24 Stunden nicht überleben: Bis zu weiteren 25 % sterben innerhalb von 6 Monaten an Komplikationen. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung sind wichtig. [27] Aneurysmabehandlungen umfassen medizinische, chirurgische und endovaskuläre Therapien. Die medizinische Therapie umfasst allgemeine unterstützende Maßnahmen und die Prävention von Komplikationen für Personen, die sich in der periprozeduralen Phase befinden oder schlechte chirurgische Kandidaten sind, und umfasst: Kontrolle von Bluthochdruck, Kalziumkanalblocker, Prävention von Krampfanfällen und Antibiotikatherapie für Patienten mit infektiösen Aneurysmen. Beim mikrochirurgischen Zugang wird ein Teil des Schädels entfernt. Das Hirngewebe wird dann auseinander gespreizt, um das Aneurysma freizulegen, und eine kleine Metallklammer wird an der Basis des Aneurysmas platziert, um den Blutfluss zu blockieren. Alternative mikrochirurgische Techniken umfassen die proximale oder Huntersche Ligatur, das Umhüllen des Aneurysmas oder das Trapping (d. h. eine Kombination aus proximalem und distalem Gefäßverschluss). [22] Bei der endovaskulären Therapie (EVT) wird ein Katheter in die Femoralarterie im Bein des Patienten eingeführt und durch das Gefäßsystem in den Kopf und das Aneurysma navigiert. Dort stehen mehrere Behandlungsoptionen zur Verfügung: Abnehmbare Coils können innerhalb des Aneurysmas eingesetzt werden, um es vom Blutfluss der Stammarterie zu verschließen, dies kann allein oder durch Verwendung einer zusätzlichen Technik wie Ballonumbau oder intrakranieller Stenting der Stammarterie erfolgen. Beim Ballonumbau wird ein temporärer Okklusionsballon über den Hals des Aneurysmas aufgeblasen, während die Coils eingeführt werden. Der Ballon dient dazu, den Vorfall von Windungen in das Elterngefäß zu verhindern. Obwohl die temporären Okklusionsballons die Coils während ihrer Einführung stützen, kann es vorkommen, dass die Coils unmittelbar nach der Ballonentleerung in die Stammarterie prolabieren [28]. Auch sehr weithalsigen oder unregelmäßig geformten Aneurysmen kann eine Halsstruktur fehlen, was die Platzierung der Spirale schwierig oder unmöglich macht. Bei diesen Aneurysmen kann ein intrakranialer Stent in der Stammarterie platziert sein, die den Hals des Aneurysmas kreuzt. Die Spiralen werden dann durch den Stent eingeführt, um sie im Aneurysma festzuhalten. Die Okklusion des übergeordneten Gefäßes, obwohl nicht so häufig wie das Coiling von Aneurysmen, wird hauptsächlich an fusiformen und akut dissektierenden Arterien durchgeführt und beinhaltet den vollständigen Verschluss des übergeordneten Gefäßes mit Coils und manchmal Embolieflüssigkeit.

Die Embolisation mit abnehmbaren Coils ist eine sichere und wirksame Behandlung von Hirnaneurysmen. Die 1-Jahres-Ergebnisse der ISAT-Studie [29] zum endovaskulären Coiling von Aneurysmen (das sowohl für das neurochirurgische Clipping als auch für das endovaskuläre Coiling als geeignet angesehen wird) ergaben einen signifikanten Vorteil gegenüber dem neurochirurgischen Clipping in Bezug auf Tod und schwere Behinderung. Von den Patienten, die einer endovaskulären Behandlung zugewiesen wurden, waren 250 von 1063 (23,5 %) nach 1 Jahr verstorben oder abhängig, verglichen mit 326 von 1055 (30,9 %) Patienten, die einer neurochirurgischen Clipping-Behandlung zugewiesen wurden. Als solche wurde die absolute Risikoreduktion mit 7,4 % berechnet (95 % KI: 3,6–11,2; P = .0001) zugunsten einer endovaskulären Behandlung. Aufgrund dieses signifikanten Unterschieds zwischen Coiling und Clipping hat sich die Behandlung von Patienten mit einem rupturierten intrakraniellen Aneurysma in den letzten Jahren insbesondere in Europa erheblich verändert. In vielen Zentren ist das Coiling zur Methode der Wahl geworden, wenn sowohl das Coiling als auch das Clipping für den einzelnen Patienten als geeignet erachtet werden.

Nach 5 Jahren waren 11 % (112 von 1046) der Patienten in der endovaskulären Gruppe und 14 % (144 von 1041) der Patienten in der neurochirurgischen Gruppe gestorben. Das Sterberisiko nach 5 Jahren war in der Coiling-Gruppe signifikant geringer als in der Clipping-Gruppe [8].

Obwohl sich das endovaskuläre Coiling als sichere und wirksame Behandlung erwiesen hat, benötigen einige dieser Patienten eine wiederholte Behandlung für das Wiederauftreten eines Aneurysmas [30 31]. Veröffentlichte Serien zu mittel- und langfristigen klinischen Ergebnissen und angiographischen Follow-up-Befunden bestätigen, dass bei bis zu 33 % der behandelten Patienten eine Rekanalisation auftreten kann, die auch bei Aneurysmen mit breiteren Hälsen und größeren Größen tendenziell zunimmt [2 30 32 33]. Bei gewickelten Aneurysmen treten größere Aneurysmen häufiger als kleinere und rupturierte Aneurysmen häufiger auf als nicht rupturierte [11 30].

In den letzten zehn Jahren gab es erhebliche Verbesserungen der endovaskulären Techniken und die Entwicklung einer breiten Palette von Geräten, darunter 3-D-Spulen, sphärische Spulen und komplexe Spulen. Die Einführung von Ballon- und Stent-Umbautechniken führte zu einer weiteren Erweiterung der Geräte und Techniken, die Neurointerventionisten zur Verfügung stehen, und machte die EVT für einen größeren Prozentsatz von Patienten möglich. Es wurde versucht, die Thrombogenität von Platinspulen durch Oberflächenmodifikationen unter Verwendung von Dacron®-Fasern, bioabsorbierbaren Polymeren (Cerecyte®-Spule, Codman/Micrus Endovascular; Matrix®coil, Boston Scientific) oder Hydrogelbeschichtungen (HydroCoil®, MicroVention) zu verbessern. Die Verwendung von nicht adhäsiven Emboliemitteln wie Onyx® (ev3) für die Aneurysmenembolisation hat sich als okklusive Methode erwiesen, die bei einigen Patienten die einzigartige Geometrie der Aneurysmahöhle vollständig ausfüllt und sich an diese anpasst, was zu einer vollständigen Aneurysmaverödung führt. Eine relativ neue Technik, die verwendet wird, ist die Parent Vessel Reconstruction unter Verwendung von Stents (Neuroform® Microstent Boston Scientific, Enterprise™ Codman®, Pipeline Embolization Device, Covidien), nicht nur um das Aneurysma zu wickeln, sondern um die Konfiguration des Elterngefäßes zu ändern und den Blutfluss umzuleiten helfen, die Wandscherspannung auf das Aneurysma zu reduzieren und das Gewebewachstum über den Hals des Aneurysmas zu fördern.

2.0 STUDIENZIELE Das Hauptziel dieser Post-Marketing-Studie ist die Bewertung der klinischen und bildgebenden Ergebnisse bei der endovaskulären Behandlung von kleinen (≤ 4,9 mm) intrakraniellen Aneurysmen unter Verwendung der HyperSoft® 3D- und HyperSoft® Helical-Spulen (oder HydroFrame®, HydroFill®). und HydroSoft®-Spulen (3D und spiralförmig) in Phase 2), die speziell für die Behandlung kleiner Aneurysmen entwickelt wurden. Der Hals des Aneurysmas kann während des Wickelns mit einem Ballon oder Stent geschützt werden, der für die Verwendung in der Neurovaskulatur indiziert ist.

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die Rahmung, Füllung und Endbearbeitung des Halses mit HyperSoft® 3D, HydroFrame®, HydroSoft® 3D und HyperSoft® Helical Coils, gegebenenfalls unterstützt durch Ballonumbau oder Stentunterstützung, zu besseren Okklusionsraten führt, die Rekanalisations- und Nachbehandlungsraten senken kann und im Vergleich zu historischen Daten, die Technologien früherer Generationen verwenden, sicherer sein (Reduzierung der intraprozeduralen Rupturraten von Aneurysmen).

2.1 Primäre Endpunkte

• Wirksamkeit: Raymond-Roy-Einstufungsskala (RRGS) von 2 oder besser Okklusion bei Follow-up-Angiographie, die > 150 Tage nach der Embolisation durchgeführt wird und keine erneute Behandlung erfordert
• Sicherheit: Freiheit von bildgebend bestätigten neuen postoperativen Blutungen und ischämischen Schlaganfällen in Verbindung mit einer Verschlechterung des NIHSS um 4 Punkte innerhalb von 48 Stunden nach der Aneurysmabehandlung oder jeglicher neuer aneurysmatischer SAB als Folge eines behandelten Aneurysmas. 2.2 Sekundäre Endpunkte
• Jegliche neurologische Morbidität und Mortalität (bewertet zum Zeitpunkt der angiographischen Nachsorge von > 150 Tagen)
• Blutungsrate von Zielaneurysmen, einschließlich Nachblutung von Zielaneurysmen mit Ruptur (nach einem Jahr)
• Rezidivrate/Rekanalisation (bewertet zum Zeitpunkt der angiographischen Nachsorge von > 150 Tagen)
• Rückfallquote (nach einem Jahr)