COAST: alle 5 mm:n aneurysmien käämitys Hypersoft®- ja Hydrogel-käämillä (COAST)

1.0 JOHDANTO 1.1 Taustaa Intrakraniaaliset aneurysmat (IA:t) ovat yleisiä aivoverenkierron poikkeavuuksia. IA:n esiintyvyyden on raportoitu olevan 0,8-2,0 % väestöstä. [1-3] Yleisin IA:n ilmenemismuoto on subarachnoid hemorrhage (SAH), jonka vuotuinen ilmaantuvuus vaihtelee maantieteellisesti alueittain 10:stä 20:een 100 000:ta kohden. [4 5] SAH on tuhoisa vamma, jonka kuolleisuusaste on 51 % [5]. Lähes puolet sen selviytyneistä on toimintakyvyttömiä [6].

Pienten kallonsisäisten aneurysmien luonnollisesta historiasta on vain vähän tietoa. Kansainvälisen Unruptured Intrakranial Aneurysms -tutkimuksen mukaan spontaanin aneurysman repeämän riski liittyy aneurysman kokoon ja sijaintiin. ISUIA löysi halkaisijaltaan < 10 mm aneurysmat, toisin kuin 10-24 mm ja >25 mm aneurysmat, suhteellinen repeämisriski oli 11,6 ja 59. Tämän kohortin lisäseuranta osoitti 5 vuoden verenvuotoriskin 0 %, 2,6 %, 14,5 % ja 40 % alle 7 mm, 7--12 mm, 13--24 mm ja 25 mm tai suuremmilla aneurysmillä. , vastaavasti. Monet muut kirjoittajat (Juvela 2000 ja Weir 2002) ehdottavat myös, että pienen aneurysman repeämän riski on suhteellisen pieni. Sapporo SAH -tutkimusryhmä ehdottaa, että vaikka pienten aneurysmien yleinen repeämäriski on alhainen, aneurysman kokosuhde ennustaa vahvasti aneurysman repeämää pienissä (<5 mm) kallonsisäisissä aneurysoissa [7]. Jotkut kirjoittajat ja julkaisemattomat tiedot (MUSC) osoittavat kuitenkin, että noin kolmasosa kaikista repeytyneistä aneurysmista on alle 4 mm:n kokoisia.

Kallonsisäisten aneurysmien endovaskulaarisen kiertymisen on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas kallonsisäisten aneurysmien hoidossa. International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) on osoittanut, että endovaskulaarinen kiertyminen voi vähentää sairastuvuutta ja kuolleisuutta verrattuna aneurysmien leikkaamiseen SAH:n yhteydessä. [8]. Suonensisäisen kiertymisen tavoitteena on estää repeämä tai verenvuoto eristämällä aneurysma normaalista verenkierrosta kaventamatta lähtösuonen.

Suonensisäisen hoidon pääasiallinen huolenaihe on hoidon pitkäaikainen kestävyys eli se, että aneurysma voi kanavasoitua (uusitua) sen jälkeen, kun se on hoidettu kierukoilla [9]. Joitakin tekijöitä uudelleenkanavassa ovat epätäydellinen alkutukos, suuri aneurysman koko, repeämä aneurysma, osittain trombosoitunut aneurysma ja kierukkamassan tiivistyminen aneurysman sisällä [9 10]. Nguyenin [11] tutkimuksessa epätäydellinen alkuperäinen aneurysman okkluusio, repeämä ja suuri aneurysman koko liittyivät kaikki merkittävään rekanalisaatioon. Johnston [12] päätteli tukkeuman asteen alkuperäisen hoidon jälkeen olevan vahva ennustaja myöhemmän repeämisen riskille, mikä oikeuttaa yritykset tukkia aneurysmat kokonaan. Kahdessa pienten repeytymättömien kallonsisäisten aneurysmien sarjassa [13 14] todettiin uusiutumistiheys 5,9–16,9 % ja uusiutumisaste 1,7–2,9 %. Suurin osa uusintahoidoista oli pienissä leveäkaulaisissa aneurysmissa. Pienten aneurysmien uusiutumisaste on kuitenkin paljon pienempi kuin suurten aneurysmien (71 % vs 35 %) [15].

Toinen pienten aneurysmien (alle 4 mm) hoidossa tärkein huolenaihe on turvallisuus, nimittäin huolenaihe toimenpiteen sisäisestä repeämisestä tai tromboembolisista tapahtumista. ATENA-tutkimus osoitti, että toimenpiteensisäisen aneurysman repeämän riski oli merkitsevästi suurempi pienissä aneurysmissa (3,7 % 1-6 mm vs 7 % 7-15 mm; p = 0,008). EVT:n epäonnistumisaste oli merkittävästi korkeampi erittäin pienissä repeytymättömissä aneurysmoissa verrattuna suurempiin aneurysmiin (13,7 % vs. 3,3 %). Tämä liittyy todennäköisesti useisiin tekijöihin. Aneurysmapussin mikrokatetrointi voi olla haastavaa aneurysman koon ja pienimpienkin kierteiden sijoittamisen vuoksi, mikä saattaa olla haastavaa pienissä aneurysmissa. Samassa sarjassa kuin yllä [13 14], 10,4 %:n toimenpiteen kokonaiskomplikaatioiden määrä havaittiin. Todettiin 24 emboliatapahtumaa, 11 kierukan ulkonemaa ja 4 aneurysman repeämää, kun taas Oishi havaitsi 3,8 % tromboembolisten tapahtumien osuuden ja 1,4 % aneurysman repeämän riskin. Nguyen ym. raportoivat 11,7 %:n toimenpiteen sisäisen repeämän aneurysmoissa, joiden halkaisija on alle 3 mm [16]. Meta-analyysissä Brinjikji ym. havaitsivat toimenpiteen sisäisen repeämän 8,3 prosentin pienissä aneurysmoissa, kun taas Spiotta ym. osoittivat 13,5 prosentin toimenpiteen sisäisen repeämän repeämissä alle 4 mm:n aneurysmissa [17] Muut tutkimukset ovat löytäneet sairastuvuus- ja kuolleisuusasteita. jotka vaihtelevat 0,8–7 % ja 0–1,4 % [13 14 18]. Microvention HyperSoft® 3D -kierukkasarjan käyttöönotto 1–5 mm:n välillä voi auttaa vähentämään näitä historiallisia riskejä hoidon epäonnistumisesta ja toimenpiteen sisäisestä repeämisestä. Kierukoiden monimutkainen muoto voi mahdollistaa aneurysmien vakaan rakenteen, jota seuraa aneurysmapussin ja kaulan tiheä pakkautuminen, mikä estää uusiutumisen. Kierukoiden pehmeys saattaa lisätä luottamusta ja turvallisuutta hoidettaessa näitä aneurysmoja, mikä voi ilmaista toimenpiteen sisäisten komplikaatioiden vähenemisenä.

1.2 Aneurysmien patofysiologia ja esiintyvyys Aivo- tai kallonsisäinen aneurysma on aivojen valtimon fokaalinen laajentuma, joka johtuu verisuonen seinämän sisäisen lihaskerroksen (intima) heikkenemisestä. Intrakraniaalisten aneurysmien patogeneesi ei ole täysin ymmärretty. Useimmat aneurysmat syntyvät satunnaisesti, mutta joskus ne voivat olla: dissektoivaa (johtuen luminaalisen endoteelin repeämästä), traumaattisia (yleensä 2-3 viikon kuluessa vakavasta päävamman jälkeen) tai mykoottisia (tartunnan saaneen materiaalin embolian seurauksena). Aneurysman etiologia on monitekijäinen, mukaan lukien synnynnäiset mediaaliset valtimon seinämän viat, rappeuttavat muutokset ja kertyvä hemodynaaminen stressi, erityisesti turbulentin verenvirtauksen paikoissa. Vaikuttavia tekijöitä ovat sidekudossairaudet, kohonnut verenpaine, anatomian vaihtelut, ateroskleroosi, trauma, mykoosi ja kasvaimet. Epidemiologisissa tutkimuksissa on jo tunnistettu aneurysmakohtaisia ​​riskitekijöitä, kuten koko ja sijainti, sekä potilaskohtaisia ​​riskitekijöitä, kuten ikä (korkeampi aikuisilla), sukupuoli (korkeampi naisilla) ja lääketieteellisten sairauksien, kuten verenpainetaudin, esiintyminen. . Lisäksi altistuminen tietyille ympäristötekijöille, kuten tupakointi, on osoitettu tärkeäksi IA: n muodostumisessa. Lisäksi merkittävät todisteet osoittavat, että tietyt lokukset vaikuttavat geneettisesti IA:n patogeneesiin. Genominlaajuiset kytkentätutkimukset, joissa käytettiin suhteellisia pareja tai harvinaisia ​​perheitä, joihin IA:n Mendelin muoto vaikuttaa, ovat jo osoittaneet IA:n geneettisen heterogeenisyyden, mikä viittaa siihen, että useat geenit, yksin tai yhdessä, ovat tärkeitä taudin patofysiologiassa [19].

Aneurysman seinämän paksuus vaihtelee läpi pussin. Paksuus on suurin kaulassa ja vähiten silmänpohjassa. Verrattuna pieniin aneurysmoihin, kalkkeutumista ja ateroomia havaitaan yleisemmin suurissa aneurysmoissa. Makrofagit, joita esiintyy ateroskleroosin kaikissa vaiheissa, erittävät lyyttisiä entsyymejä (esim. elastaaseja, kollagenaaseja, metalloproteaaseja), johtavat sidekudoksen tuhoutumiseen ja valtimon seinämän eroosioon. Sileälihassolujen apoptoosi ja elastiini/kollageenisäikeiden jälleenrakennusmekanismit vaikuttavat suonen seinämän heikkenemiseen [20]. Aneurysman seinämien heikkeneminen on osoitettu histologisissa tutkimuksissa, joissa havaittiin endoteelisolujen ja sisäisen elastisen kalvon rappeutumista ja mediaalisen kerroksen ohenemista [21]. Aneurysman seinämien jännitysten ja stressitekijöiden on havaittu olevan tärkeä tekijä aneurysmien kasvussa, uudelleenmuodostumisessa ja repeämisessä. Fokaalinen turbulenssi ja normaalin arkkitehtuurin epäjatkuvuus suonen haarautumisissa voivat selittää pussikalvon aneurysman muodostumisen [22].

Aivojen aneurysmien esiintymistiheyttä on vaikea määrittää, koska aneurysman koon ja havaitsemistapojen määritelmät vaihtelevat. Ruumiinavaussarjat mainitsevat esiintyvyyden 0,2-7,9 %. Esiintyvyys vaihtelee 5-10 %, ja repeytymättömien aneurysmien osuus on 50 % kaikista aneurysmoista. Lasten aneurysmat muodostavat vain 2 % kaikista aivojen aneurysmoista. Yhdysvalloissa repeytyneiden aneurysmien ilmaantuvuus on noin 12 tapausta 100 000 yksilöä kohden tai 30 000 aneurysmaalista SAH-tapausta vuodessa. Aivojen aneurysmien esiintyvyys ei ole vähentynyt viime vuosina. [22] Sakulaariset (marja) aneurysmat muodostavat 90 % kaikista aivovaltimoista, ja ne sijaitsevat yleensä suurten valtimoiden päähaaroissa. Sakulaariset aneurysmat repeytyvät usein subarachnoidaaliseen tilaan, mikä muodostaa 70–80 % spontaanista subarachnoidaalista verenvuotoa. Vuosittain 15 000 amerikkalaisella potilaalla on SAH aneurysmista, joiden enimmäishalkaisija on < 7 mm, ja he kokevat näin ollen korjaamatonta sairastuvuutta ja vakavaa kuolleisuutta. Suurin osa heidän aneurysmistaan ​​oli repeämättömiä, yksittäisiä, oireettomia ja jopa pienempiä jossain vaiheessa ennen repeämistä [23]. Fusiformiset tai arterioskleroottiset aneurysmat ovat proksimaalisten valtimoiden pitkänomaisia ​​ulostuloja, jotka muodostavat 7 % kaikista aivojen aneurysmoista, ja yleensä perifeerisesti sijaitsevat tarttuva tai mykoottinen aneurysma muodostavat 0,5 % kaikista aivojen aneurysmoista. Pienet aneurysmat ovat halkaisijaltaan alle 10 mm. Suuremmat aneurysmat ovat 10-25 mm ja jättiläisvaltimot ovat halkaisijaltaan yli 25 mm [24]. Noin 80-90 % aneurysmista on pieniä ja vain 10-20 % suuria ja jättimäisiä [5].

Sekä repeytyneet että repeämättömät aneurysmat ovat ehdokkaita endovaskulaariseen hoitoon. Repeytymättömien kallonsisäisten aneurysmien luonnollinen historia on edelleen epäselvä, ja siihen vaikuttavat monet tekijät, kuten aiempi subarachnoidaalinen verenvuoto toisesta aneurysmasta, tupakointihistoria, rinnakkaiset sairaudet ja aneurysman ominaisuudet, kuten koko, sijainti ja morfologia [25]. Aneurysmien luonnollista historiaa koskevassa tutkimuksessa repeämisriskin määrittämiseksi Juvela [26] seurasi 142 potilasta, joilla oli 181 repeämätöntä aneurysmaa keskimäärin 13,9 vuoden ajan (vaihteluväli 0,8–30 vuotta) kuolemaan tai subarachnoidaaliseen verenvuotoon. Vuotuinen repeämäaste oli 1,4 %. Seuratun aneurysman mediaanihalkaisija oli diagnoosin yhteydessä 4 mm. Neljätoista kallonsisäisestä verenvuodosta (ICH) oli kuolemaan johtavia; kirjoittajat päättelivät, että repeämättömät aneurysmat tulisi hoitaa, jos se on teknisesti mahdollista koosta riippumatta.

1.3 Kallonsisäisten aneurysmien hoitovaihtoehdot Noninvasiivisen kuvantamisen laaja saatavuus ja käyttö on lisännyt kallonsisäisten aneurysmien sattumanvaraisten löytöjen määrää. Kallonsisäisiä aneurysmoja on kaksi laajaa luokkaa: ne, jotka ovat repeytyneet aiheuttaen subarachnoidaalista verenvuotoa, ja ne, jotka ovat repeämättömiä. Aneurysman repeämän aiheuttama subaraknoidaalinen verenvuoto on tuhoisa tapahtuma. On arvioitu, että noin 40 % henkilöistä, joiden aneurysma on repeytynyt, ei selviä ensimmäisten 24 tunnin aikana: jopa 25 % kuolee komplikaatioihin 6 kuukauden kuluessa. Varhainen diagnoosi ja hoito ovat tärkeitä. [27] Aneurysman hoitoihin kuuluvat lääketieteelliset, kirurgiset ja endovaskulaariset hoidot. Lääketieteellinen hoito sisältää yleisiä tukitoimenpiteitä ja komplikaatioiden ehkäisyä henkilöille, jotka ovat toimenpiteen ulkopuolella tai jotka ovat huonoja kirurgisia ehdokkaita, ja se sisältää: kohonneen verenpaineen hallinnan, kalsiumkanavasalpaajat, kohtausten ehkäisyn ja antibioottihoidon niille, joilla on tarttuva aneurysma. Mikrokirurgisessa lähestymistavassa osa kallosta poistetaan. Aivokudos levitetään sitten erilleen paljastamaan aneurysma ja pieni metalliklipsi asetetaan aneurysman juurelle estämään veren virtaus. Vaihtoehtoiset mikrokirurgiset tekniikat sisältävät proksimaalisen tai Hunterian ligaation, aneurysman käärintämisen tai loukkuun (eli proksimaalisen ja distaalisen suonen tukkeutumisen yhdistelmän). [22] Suonensisäinen hoito (EVT) sisältää katetrin asettamisen potilaan jalan reisivaltimoon ja sen ohjaamisen verisuonijärjestelmän läpi päähän ja aneurysmaan. Saatavilla on useita hoitovaihtoehtoja: irrotettavia kierukoita voidaan käyttää aneurysmaan sen sulkemiseksi emovaltimon verenkierrosta. Tämä voidaan tehdä yksin tai käyttämällä lisätekniikkaa, kuten palloremodelling tai emovaltimon intrakraniaalinen stentointi. Palloremodelingissa tilapäinen okkluusiopallo puhalletaan aneurysman kaulan yli, kun kierukkaa viedään sisään. Pallon tehtävänä on estää kierukoiden luisuminen lähtösuoneen. Vaikka väliaikaiset okkluusiopallot tukevat kierukoita niiden käyttöönoton aikana, kierukka voi joskus pudota emovaltimoon välittömästi pallon tyhjentymisen jälkeen [28]. Myös erittäin leveäkaulaisista tai epäsäännöllisen muotoisista aneurysmoista voi puuttua kaularakenne, mikä tekee kierukan asettamisen vaikeaksi tai mahdottomaksi. Näissä aneurysmoissa voi olla kallonsisäinen stentti, joka on sijoitettu emovaltimoon, joka ylittää aneurysman kaulan. Kierukat viedään sitten stentin läpi, jotta ne voidaan vangita aneurysmaan. Vanhemman suonen tukkeutuminen, vaikkakaan ei niin yleinen kuin aneurysma, kiertyminen suoritetaan enimmäkseen fusiformisille ja akuuteille leikkausvaltimoille, ja siihen liittyy emosuonen täydellinen tukkeutuminen kierteillä ja joskus embolisella nesteellä.

Embolisaatio irrotettavilla kierukoilla on turvallinen ja tehokas aivojen aneurysmien hoito. ISAT-tutkimuksen [29] yhden vuoden tulokset aneurysmien endovaskulaarisesta kiertymisestä (jota pidettiin sopivana sekä neurokirurgiseen leikkaamiseen että endovaskulaariseen kiertymiseen) tuottivat merkittävän edun neurokirurgiseen leikkaamiseen verrattuna kuoleman ja vakavan vamman suhteen. Endovaskulaariseen hoitoon osoitetuista potilaista 250 1063:sta (23,5 %) oli kuolleita tai riippuvaisia ​​yhden vuoden kuluttua verrattuna 326 potilaaseen 1055:stä (30,9 %), joille oli osoitettu neurokirurginen leikkaus. Absoluuttiseksi riskin pienenemiseksi laskettiin sellaisenaan 7,4 % (95 % CI: 3,6-11,2; P = .0001) endovaskulaarisen hoidon puolesta. Tämän merkittävän kelauksen ja leikkaamisen välisen eron vuoksi kallonsisäisen aneurysman repeämien hoito on muuttunut merkittävästi viime vuosina, erityisesti Euroopassa. Monissa keskuksissa kelauksesta on tullut valintamenetelmä, kun sekä kelaus että leikkaus katsotaan sopivaksi yksittäiselle potilaalle.

Viiden vuoden kohdalla 11 % (112/1046) endovaskulaarisen ryhmän potilaista ja 14 % (144/1041) neurokirurgisen ryhmän potilaista oli kuollut. Kuolemanriski 5-vuotiaana oli merkittävästi pienempi kelausryhmässä kuin leikkausryhmässä [8].

Vaikka endovaskulaarinen kiertyminen on osoitettu turvalliseksi ja tehokkaaksi hoidoksi, jotkut näistä samoista potilaista tarvitsevat toistuvaa hoitoa aneurysman uusiutumisen vuoksi [30 31]. Julkaistut sarjat keskipitkän ja pitkän aikavälin kliinisistä tuloksista ja seurannan angiografialöydöksistä vahvistavat, että rekanalisaatiota voi tapahtua jopa 33 %:lla hoidetuista potilaista, millä on myös taipumus lisääntyä aneurysmoissa, joissa on leveämpi kaula ja suurempi koko [2 30 32 33]. Kierteisten aneurysmien tapauksessa suuret aneurysmat uusiutuvat todennäköisemmin kuin pienemmät ja repeytyneet aneurysmat todennäköisemmin kuin repeämättömät [11 30].

Viimeisen vuosikymmenen aikana endovaskulaarisissa tekniikoissa on tapahtunut merkittäviä parannuksia ja laajan valikoiman laitteita, kuten 3-D-käämiä, pallomaisia ​​keloja ja monimutkaisia ​​keloja, on kehitetty. Pallo- ja stenttiremodeling-tekniikoiden käyttöönotto johti neurointerventionalistien käytettävissä olevien laitteiden ja tekniikoiden edelleen laajentamiseen ja mahdollisti EVT:n suuremmalle osalle potilaista. Platinakelan trombogeenisyyttä on yritetty parantaa pintamodifikaatioilla käyttämällä Dacron®-kuituja, bioabsorboituvia polymeerejä (Cerecyte®-kela, Codman/Micrus Endovascular; Matrix®coil, Boston Scientific) tai hydrogeelipinnoitteita (HydroCoil®, MicroVention). Ei-tarttuvien embolia-aineiden, kuten Onyx® (ev3) käyttö aneurysman embolisaatioon on osoittautunut okklusiiviseksi menetelmäksi, joka joillakin potilailla täyttää täysin ja mukautuu aneurysman ontelon ainutlaatuiseen geometriaan, mikä johtaa aneurysman täydelliseen häviämiseen. Suhteellisen uusi käytetty tekniikka on emosuonen rekonstruktio käyttämällä stenttejä (Neuroform® microstent Boston Scientific, Enterprise™ Codman®, Pipeline Embolization Device, Covidien) paitsi aneurysman kiertymiseen, myös emosuonen konfiguraation muuttamiseksi, verenvirtauksen ohjaamiseksi auttaa vähentämään aneurysman seinämän leikkausjännitystä ja edistämään kudosten kasvua aneurysman kaulan yli.

2.0 TUTKIMUKSEN TAVOITTEET Tämän markkinoille tulon jälkeisen tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida kliinisiä ja kuvantamistuloksia pienten (≤ 4,9 mm) kallonsisäisten aneurysmien endovaskulaarisessa hoidossa käyttämällä HyperSoft® 3D- ja HyperSoft® Helical -kierukoita (tai HydroFrame®, HydroFill®) ja HydroSoft® (3D ja Helical) kelat vaiheessa 2), jotka on erityisesti suunniteltu pienten aneurysmien hoitoon. Aneurysman kaula voidaan suojata kiertymisen aikana ilmapallolla tai stentillä, joka on tarkoitettu käytettäväksi hermosoluissa.

Oletuksena on, että kehystys, täyttö ja kaulan viimeistely käyttämällä HyperSoft® 3D-, HydroFrame®-, HydroSoft® 3D- ja HyperSoft® Helical-käämejä, joita avustavat ilmapallon uusiminen tai tarvittaessa stenttiapu, antavat paremman tukkeutumisen, voivat alentaa uudelleenkanalisointia ja uudelleenkäsittelyä sekä olla turvallisempi (vähennä toimenpiteen sisäisen aneurysman repeämien määrää) verrattuna historiallisiin tietoihin aiemman sukupolven teknologiaa käyttämällä.

2.1 Ensisijaiset päätepisteet

• Teho: Raymond-Roy luokitusasteikko (RRGS) 2 tai parempi okkluusio seurantaangiografiassa, joka suoritettiin yli 150 päivää embolisaation jälkeen, ei vaadi uusintahoitoa
• Turvallisuus: Vapaus kuvantamisella vahvistetusta uudesta toimenpiteen jälkeisestä verenvuodosta ja iskeemisestä aivohalvauksesta, joka liittyy NIHSS:n 4 pisteen pahenemiseen 48 tunnin sisällä aneurysman hoidosta tai mistä tahansa uudesta aneurysmaisesta SAH:sta, joka on toissijainen hoidetun aneurysman jälkeen. 2.2 Toissijaiset päätepisteet
• Kaikki neurologiset sairastuvuus ja kuolleisuus (arvioitu >150 päivän angiografisen seurannan aikana)
• Kohteen aneurysmien verenvuotonopeus, mukaan lukien kohteen repeämien aneurysmien uudelleenvuoto (vuoden kohdalla)
• Toistumisen määrä/uudelleenkanalisointi (arvioitu >150 päivän angiografisen seurannan aikana)
• Uudelleenhoitoaste (yhden vuoden kohdalla)