COAST: Oprulning af aneurismer mindre end 5 mm med Hypersoft® og Hydrogel Coils (COAST)

1.0 INTRODUKTION 1.1 Baggrund Intrakranielle aneurismer (IA'er) er almindelige cerebrovaskulære abnormiteter. Prævalensen af ​​IA'er er blevet rapporteret til at være 0,8-2,0% af befolkningen. [1-3] Den mest almindelige præsentation af IA'er er subaraknoidal blødning (SAH), hvis årlige forekomst varierer fra 10 til 20 pr. 100.000 efter geografisk område. [4 5] SAH er en ødelæggende skade med en dødelighedsrate på 51 % [5]. Næsten halvdelen af ​​dens overlevende er funktionsdygtige [6].

Der er begrænsede data om den naturlige historie af små intrakranielle aneurismer. Ifølge International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms er risikoen for spontan aneurismeruptur relateret til aneurismestørrelse og placering. ISUIA fandt aneurismer < 10 mm i diameter, i modsætning til aneurismer 10-24 mm og >25 mm, havde en relativ risiko for ruptur på henholdsvis 11,6 og 59. Yderligere opfølgning fra denne kohorte viste 5-års blødningsrisiko på 0 %, 2,6 %, 14,5 % og 40 % for aneurismer mindre end 7 mm, 7--12 mm, 13--24 mm og 25 mm eller mere , henholdsvis. Mange andre forfattere (Juvela 2000 og Weir 2002) antyder også, at risikoen for små aneurismeruptur er relativt lav. Sapporo SAH-undersøgelsesgruppen foreslår, at mens den samlede risiko for ruptur for små aneurismer er lav, er aneurismestørrelsesforholdet en stærk forudsigelse for aneurismeruptur i små (<5 mm) intrakranielle aneurismer [7]. Nogle forfattere og upublicerede data (MUSC) viser dog, at cirka en tredjedel af alle bristede aneurismer er mindre end 4 mm i størrelse.

Endovaskulær coiling af intrakranielle aneurismer har vist sig at være sikker og effektiv i behandlingen af ​​intrakranielle aneurismer. Det Internationale Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) har vist, at endovaskulær coiling kan reducere sygelighed og dødelighed sammenlignet med klipning af aneurismer i forbindelse med SAH. [8]. Målet med endovaskulær coiling er at forhindre brud eller genblødning ved at isolere en aneurisme fra den normale blodcirkulation uden at indsnævre moderkarret.

En hovedbekymring ved endovaskulær behandling er behandlingens langtidsholdbarhed, det vil sige, at det er muligt for aneurismen at rekanalisere (gentage) efter at den er blevet behandlet med spiraler [9]. Nogle faktorer i rekanalisering er ufuldstændig initial okklusion, stor aneurismestørrelse, ruptureret aneurisme, delvist thromboseret aneurisme og komprimering af spiralmassen i aneurismet [9 10]. I en undersøgelse af Nguyen [11] var ufuldstændig initial aneurismeokklusion, ruptur og stor aneurismestørrelse alle forbundet med signifikant rekanalisering. Johnston [12] konkluderede, at graden af ​​okklusion efter indledende behandling var en stærk forudsigelse for risikoen for efterfølgende ruptur, hvilket retfærdiggjorde forsøg på fuldstændig okklusion af aneurismer. To serier af små ubrudte intrakranielle aneurismer [13 14] fandt tilbagefaldsrater mellem 5,9 % og 16,9 % med genbehandlingsrater på 1,7 % og 2,9 %. Størstedelen af ​​genbehandlingerne var i små bredhalsede aneurismer. Imidlertid er gentagelseshyppigheden af ​​små aneurismer meget mindre end for store aneurismer (71% mod 35%) [15].

Den anden hovedbekymring ved behandling af små aneurismer (mindre end 4 mm) er sikkerheden, nemlig bekymringen for intraprocedurele ruptur eller tromboemboliske hændelser. ATENA-undersøgelsen viste, at risikoen for intra-procedureel aneurismeruptur var signifikant højere i små aneurismer (3,7 % for 1-6 mm vs. 7 % for 7-15 mm; p= 0,008). Hyppigheden af ​​svigt af EVT var signifikant højere i meget små ubrudte aneurismer sammenlignet med større aneurismer (henholdsvis 13,7 % mod 3,3 %). Dette hænger sandsynligvis sammen med flere faktorer. Mikrokateterisering af aneurismesækken kan være udfordrende på grund af aneurismestørrelse og placering af selv de mindste spoler, måske udfordrende i små aneurismer. I samme serie som ovenfor [13 14] blev der fundet en 10,4 % samlet proceduremæssig komplikationsrate. Der var 24 emboliske hændelser, 11 spiralfremspring og 4 aneurismerupturer, mens Oishi fandt en 3,8 % tromboembolisk hændelsesrate og en 1,4 % risiko for aneurismeruptur. Nguyen et al rapporterede en intraprocedureel rupturrate på 11,7% i aneurismer mindre end 3 mm i diameter [16]. I en meta-analyse fandt Brinjikji et al en proceduremæssig rupturrate på 8,3% i små aneurismer, mens Spiotta et al påviste en 13,5% rate af intraprocedural ruptur i bristede aneurismer mindre end 4 mm [17] Andre undersøgelser har fundet morbiditet og dødelighed. der spænder fra 0,8 %-7 % og 0-1,4 % [13 14 18]. Introduktionen af ​​Microvention HyperSoft® 3D-serien af ​​spoler med størrelser fra 1 til 5 mm kan medvirke til at reducere disse historiske risici for manglende behandling og intraprocedurele brud. Den komplekse form af spolerne kan muliggøre en stabil indramning af aneurismerne efterfulgt af tæt pakning af aneurismesækken og halsen, hvilket forhindrer tilbagefald. Blødheden af ​​spolerne kan give øget tillid og sikkerhed ved behandling af disse aneurismer, hvilket kan udtrykkes som en reduktion af intraprocedureelle komplikationer.

1.2 Patofysiologi og forekomst af aneurismer En cerebral eller intrakraniel aneurisme er en fokal udvidelse af en arterie i hjernen, der skyldes en svækkelse af det indre muskellag (intima) af en blodkarvæg. Patogenesen af ​​intrakranielle aneurismer forbliver ufuldstændigt forstået. De fleste aneurismer opstår sporadisk, men lejlighedsvis kan de være: dissekere (som følge af en luminal endotelafrivning), traumatiske (normalt inden for 2-3 uger efter alvorlig hovedskade) eller mykotisk (som følge af emboli af inficeret materiale). Aneurisme-ætiologi er multifaktoriel, herunder medfødte mediale arterievægsdefekter, degenerative ændringer og påløbende hæmodynamisk stress, især på steder med turbulent blodgennemstrømning. Medvirkende faktorer omfatter bindevævssygdomme, hypertension, anatomivariationer, åreforkalkning, traumer, mykose og tumorer. Epidemiologiske undersøgelser har allerede identificeret aneurisme-specifikke risikofaktorer såsom størrelse og placering, såvel som patientspecifikke risikofaktorer, såsom alder (højere hos voksne), køn (højere hos kvinder) og tilstedeværelsen af ​​medicinske komorbiditeter, såsom hypertension . Derudover har eksponering for visse miljøfaktorer såsom rygning vist sig at være vigtig i dannelsen af ​​IA. Ydermere beviser væsentlige beviser, at visse loci bidrager genetisk til IA-patogenesen. Genomomfattende koblingsundersøgelser ved hjælp af relative par eller sjældne familier, der er påvirket af de mendelske former for IA, har allerede vist genetisk heterogenitet af IA, hvilket tyder på, at flere gener, alene eller i kombination, er vigtige i sygdomspatofysiologien [19].

Aneurismes vægtykkelse varierer i hele sækken. Tykkelsen er størst ved halsen og mindst ved fundus. Sammenlignet med små aneurismer ses forkalkning og atheromer mere almindeligt ved store aneurismer. Makrofager, til stede i alle stadier af åreforkalkning, udskiller lytiske enzymer (f.eks. elastaser, kollagenaser, metalloproteaser), fører til ødelæggelse af bindevæv og erosion af arterievæggen. Glatte muskelcellers apoptose og elastin/kollagenfiber-rekonstruktionsmekanismer bidrager til svækkelse af karvæggen [20]. Svækkelsen af ​​aneurismevægge er blevet påvist i histologiske undersøgelser, der fandt degeneration af endotelceller og indre elastisk lamina og udtynding af det mediale lag [21]. Aneurismevægspændinger og stressfaktorer er blevet bemærket for at være en vigtig bidragyder til vækst, ombygning og brud i aneurismer. Fokal turbulens og diskontinuitet af den normale arkitektur ved karbifurkationer kan forklare tilbøjeligheden til dannelse af sackulær aneurisme [22].

Hyppigheden af ​​cerebrale aneurismer er vanskelig at fastslå på grund af variation i definitionerne af størrelsen af ​​aneurisme og påvisningsmåder. Obduktionsserier angiver prævalenser på 0,2-7,9%. Prævalensen varierer fra 5-10 %, hvor ubrudte aneurismer udgør 50 % af alle aneurismer. Pædiatriske aneurismer udgør kun 2% af alle cerebrale aneurismer. I USA er forekomsten af ​​sprængte aneurismer cirka 12 pr. 100.000 individer eller 30.000 årlige tilfælde af aneurismal SAH. Hyppigheden af ​​cerebrale aneurismer er ikke faldet i de senere år. [22] Sackulære (bær) aneurismer udgør 90 % af alle cerebrale aneurismer og er normalt placeret ved de store forgreningspunkter i store arterier. Sackulære aneurismer brister ofte ind i det subarachnoidale rum, hvilket tegner sig for 70-80% af spontan subarachnoid blødning. Årligt har 15.000 amerikanske patienter SAH fra aneurismer med en maksimal diameter <7 mm og oplever følgelig uoprettelig morbiditet og alvorlig dødelighed. Størstedelen af ​​deres aneurismer var ubrudte, enkeltstående, asymptomatiske og endnu mindre på et tidspunkt før rupturen [23]. Fusiforme eller arteriosklerotiske aneurismer er aflange udposninger af proksimale arterier, der tegner sig for 7 % af alle cerebrale aneurismer, og infektiøse eller mykotiske aneurismer, der sædvanligvis er beliggende perifert, udgør 0,5 % af alle cerebrale aneurismer. Små aneurismer er mindre end 10 mm i diameter. Større aneurismer er 10-25 mm og kæmpe aneurismer er større end 25 mm i diameter [24]. Omkring 80-90% af aneurismerne er små og kun 10-20% er store og kæmpestore [5].

Både sprængte og ubrudte aneurismer er kandidater til endovaskulær terapi. Den naturlige historie af ubrudte intrakranielle aneurismer er stadig uklar og påvirkes af mange faktorer såsom tidligere subaraknoidal blødning fra en anden aneurisme, historie med cigaretrygning, sameksisterende medicinske tilstande og aneurismekarakteristika såsom størrelse, placering og morfologi [25]. I en undersøgelse af aneurismers naturlige historie for at bestemme risikoen for ruptur fulgte Juvela [26] 142 patienter med 181 ubrudte aneurismer i gennemsnitligt 13,9 år (interval 0,8 - 30 år) til død eller subaraknoidal blødning. Den årlige brudrate var 1,4%. Mediandiameteren af ​​det fulgte aneurisme var 4 mm ved diagnosen. Fjorten af ​​de intrakranielle blødninger (ICH) var dødelige; Forfatterne konkluderede, at ubrudte aneurismer bør behandles, hvis det er teknisk muligt, uanset størrelse.

1.3 Behandlingsmuligheder for intrakranielle aneurismer Den brede tilgængelighed og brug af ikke-invasiv billeddannelse har øget hyppigheden af ​​tilfældig opdagelse af intrakranielle aneurismer. Der er to brede kategorier af intrakranielle aneurismer: dem, der er sprængt, hvilket skaber subaraknoidal blødning, og dem, der er ubrudte. Subaraknoidal blødning fra aneurismeruptur er en ødelæggende begivenhed. Det anslås, at omkring 40 % af individer, hvis aneurisme er bristet, ikke overlever de første 24 timer: op til yderligere 25 % dør af komplikationer inden for 6 måneder. Tidlig diagnose og behandling er vigtig. [27] Aneurismebehandlinger omfatter medicinske, kirurgiske og endovaskulære terapier. Medicinsk terapi indebærer generelle støttende foranstaltninger og forebyggelse af komplikationer for personer, der er i den periproceduelle periode eller er dårlige kirurgiske kandidater og omfatter: kontrol af hypertension, calciumkanalblokkere, forebyggelse af anfald og antibiotikabehandling til dem, der har infektiøse aneurismer. I den mikrokirurgiske tilgang fjernes en del af kraniet. Hjernevævet spredes derefter fra hinanden for at afsløre aneurismen, og en lille metalklemme placeres i bunden af ​​aneurismen for at blokere blodstrømmen. Alternative mikrokirurgiske teknikker involverer proksimal eller Hunterian ligering, indpakning af aneurismet eller indfangning (dvs. en kombination af proksimal og distal karokklusion). [22] Endovaskulær terapi (EVT) involverer indsættelse af et kateter i lårbensarterien i patientens ben og navigerer det gennem det vaskulære system ind i hovedet og aneurisme. Når først der er der, er flere behandlingsmuligheder tilgængelige: Aftagelige spoler kan placeres i aneurismet for at lukke det fra blodgennemstrømningen i moderarterien, dette kan gøres alene eller ved at bruge en supplerende teknik såsom ballonombygning eller intrakraniel stenting af moderarterien. Ved ballonombygning pustes en midlertidig okklusionsballon op over halsen på aneurismet, mens spolerne indføres. Ballonen fungerer til at forhindre prolaps af spoler ind i moderkarret. Selvom de midlertidige okklusionsballoner yder støtte til spolerne under deres introduktion, kan spolen nogle gange prolapse ind i moderpulsåren umiddelbart efter ballontømning [28]. Også meget bredhalsede eller uregelmæssigt formede aneurismer kan mangle en halsstruktur, hvilket gør spiralplacering vanskelig eller umulig. Disse aneurismer kan have en intrakraniel stent placeret i forældrearterien, der krydser halsen på aneurismen. Spolerne indføres derefter gennem stenten for at hjælpe med at fængsle dem i aneurismen. Forældrekarokklusion, selv om det ikke er så almindeligt som aneurismecoiling, udføres for det meste på fusiforme og akutte dissekerende arterier og involverer fuldstændig okklusion af moderkarret med spiraler og nogle gange embolisk væske.

Embolisering med aftagelige spoler er en sikker og effektiv behandling af hjerneaneurismer. De 1-årige resultater af ISAT-studiet [29] af endovaskulær coiling af aneurismer (anset for at være egnet til både neurokirurgisk klipning og endovaskulær coiling) gav en signifikant fordel i forhold til neurokirurgisk klipning med hensyn til død og alvorligt handicap. Af patienter allokeret til endovaskulær behandling var 250 ud af 1063 (23,5 %) døde eller afhængige efter 1 år sammenlignet med 326 ud af 1055 (30,9 %) patienter tildelt neurokirurgisk klipning. Som sådan blev den absolutte risikoreduktion beregnet til 7,4 % (95 % CI: 3,6-11,2; P = 0,0001) til fordel for endovaskulær behandling. På grund af denne betydelige forskel mellem coiling og klipning har behandlingen af ​​patienter med en sprængt intrakraniel aneurisme ændret sig markant i løbet af de seneste år, især i Europa. I mange centre er coiling blevet den foretrukne metode, når både coiling og klipning vurderes at være egnet hos den enkelte patient.

Efter 5 år var 11 % (112 af 1046) af patienterne i den endovaskulær gruppe og 14 % (144 af 1041) af patienterne i den neurokirurgiske gruppe døde. Risikoen for død efter 5 år var signifikant lavere i coiling-gruppen end i klipningsgruppen [8].

Selvom endovaskulær coiling har vist sig at være en sikker og effektiv behandling, kræver nogle af disse samme patienter gentagen behandling for tilbagefald af en aneurisme [30 31]. Publicerede serier vedrørende mellem- og langsigtede kliniske resultater og opfølgende angiografiske fund bekræfter, at rekanalisering kan forekomme hos op til 33 % af de behandlede patienter, hvilket også har en tendens til at øges i aneurismerne med bredere halse og større størrelser [2 30 32 33]. I tilfælde af coiled aneurismer er der større sandsynlighed for, at store aneurismer kommer tilbage end mindre, og bristede aneurismer er mere tilbøjelige til at gentage sig end ubrudte [11 30].

I løbet af det sidste årti har der været betydelige forbedringer af de endovaskulære teknikker og udviklingen af ​​en bred vifte af enheder, herunder 3-D-spoler, sfæriske spoler og komplekse spoler. Introduktionen af ​​ballon- og stent-ombygningsteknikker resulterede i yderligere udvidelse af de anordninger og teknikker, der er tilgængelige for neurointerventionalister, og gjorde EVT muligt for en større procentdel af patienterne. Forbedring af platinspiralens trombogenicitet er blevet forsøgt ved overflademodifikationer ved hjælp af Dacron®-fibre, bioabsorberbare polymerer (Cerocyte®-spiral, Codman/Micrus Endovascular; Matrix®-spiral, Boston Scientific) eller hydrogelbelægninger (HydroCoil®, MicroVention). Brugen af ​​ikke-klæbende emboliske midler såsom Onyx® (ev3) til aneurismeembolisering har vist sig at være en okklusiv metode, der hos nogle patienter fuldstændigt udfylder og tilpasser sig aneurismekavitetens unikke geometri, hvilket resulterer i fuldstændig udslettelse af aneurisme. En relativt ny teknik, der bruges, er rekonstruktion af forældrekar ved hjælp af stenter (Neuroform® microstent Boston Scientific, Enterprise™ Codman®, Pipeline Embolization Device, Covidien) ikke blot til at spole aneurismen, men for at ændre konfigurationen af ​​forældrekarrene, omdirigere blodstrømmen til hjælpe med at reducere vægforskydningsbelastningen på aneurismet og fremme vævsvækst over halsen af ​​aneurismet.

2.0 UNDERSØGELSESMÅL Det primære formål med denne post-marketing undersøgelse er at vurdere de kliniske og billeddiagnostiske resultater ved endovaskulær behandling af små (≤ 4,9 mm) intrakranielle aneurismer ved hjælp af HyperSoft® 3D og HyperSoft® Helical coils (eller HydroFrame®, HydroFill®) og HydroSoft® (3D og Helical) spoler i fase 2) specielt designet til behandling af små aneurismer. Halsen på aneurismet kan beskyttes under oprulning med en ballon eller stent, der er indikeret til brug i neurovaskulaturen.

Det antages, at indramning, fyldning og halsafslutning ved brug af HyperSoft® 3D, HydroFrame®, HydroSoft® 3D og HyperSoft® Helical coils, hjulpet af ballonombygning eller stentassistance, hvor det er relevant, vil give bedre okklusionshastigheder, kan sænke rekanaliserings- og genbehandlingshastigheder og være sikrere (reducer antallet af intraprocedureelle aneurismebrud) sammenlignet med historiske data ved brug af teknologi fra tidligere generationer.

2.1 Primære endepunkter

• Effekt: Raymond-Roy graderingsskala (RRGS) på 2 eller bedre okklusion ved opfølgende angiografi udført >150 dage efter embolisering, kræver ikke genbehandling
• Sikkerhed: Frihed fra billeddiagnostisk bekræftet ny post-procedurel blødning og iskæmisk slagtilfælde forbundet med en 4-punkts forværring i NIHSS inden for 48 timer efter aneurismebehandling eller enhver ny aneurisme SAH sekundær til behandlet aneurisme 2.2 Sekundære endepunkter
• Enhver neurologisk morbiditet og mortalitet (vurderet på tidspunktet for >150 dages angiografisk opfølgning)
• Blødningshastighed af målaneurismer, herunder genblødning af målsprængte aneurismer (efter et år)
• Gentagelsesrate/rekanalisering (evalueret på tidspunktet for >150 dages angiografisk opfølgning)
• Genbehandlingshastighed (ved et år)