COAST: Spolning av aneurysm mindre än 5 mm med Hypersoft®- och hydrogelspolar (COAST)

1.0 INTRODUKTION 1.1 Bakgrund Intrakraniella aneurysm (IA) är vanliga cerebrovaskulära abnormiteter. Prevalensen av IA har rapporterats vara 0,8-2,0 % av befolkningen. [1-3] Den vanligaste presentationen av IA är subaraknoidal blödning (SAH), vars årliga incidens varierar beroende på geografisk region från 10 till 20 per 100 000. [4 5] SAH är en förödande skada med en dödlighet på 51 % [5]. Nästan hälften av dess överlevande är funktionshindrade [6].

Det finns begränsade data om den naturliga historien för små intrakraniella aneurysm. Enligt International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms, är risken för spontan aneurysmruptur relaterad till aneurysmets storlek och placering. ISUIA fann aneurysm < 10 mm i diameter, till skillnad från aneurysm 10-24 mm och >25 mm, hade en relativ risk för ruptur på 11,6 respektive 59. Ytterligare uppföljning från denna kohort visade 5-åriga blödningsrisker på 0 %, 2,6 %, 14,5 % och 40 % för aneurysm mindre än 7 mm, 7--12 mm, 13--24 mm och 25 mm eller mer , respektive. Många andra författare (Juvela 2000 och Weir 2002) menar också att risken för små aneurysmbrott är relativt låg. Sapporo SAH-studiegruppen föreslår att även om den totala bristningsrisken för små aneurysm är låg, är aneurysmstorleksförhållandet en stark prediktor för aneurysmruptur i små (<5 mm) intrakraniella aneurysm [7]. Vissa författare och opublicerade data (MUSC) visar dock att ungefär en tredjedel av alla brustna aneurysmer är mindre än 4 mm i storlek.

Endovaskulär lindning av intrakraniella aneurysm har visat sig vara säker och effektiv vid behandling av intrakraniella aneurysm. International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) har visat att endovaskulär coiling kan minska sjuklighet och dödlighet jämfört med klippning av aneurysm vid SAH. [8]. Målet med endovaskulär coiling är att förhindra bristning eller återblödning genom att isolera ett aneurysm från den normala blodcirkulationen utan att förtränga moderkärlet.

Ett huvudproblem med endovaskulär behandling är behandlingens långtidshållbarhet, det vill säga att det är möjligt för aneurysmet att återkanalisera (återfalla) efter att det har behandlats med spiraler [9]. Några faktorer vid rekanalisering är ofullständig initial ocklusion, stor aneurysmstorlek, brusten aneurysm, delvis tromboserad aneurysm och komprimering av spiralmassan i aneurysmet [9 10]. I en studie av Nguyen [11] var ofullständig initial aneurysmocklusion, bristning och stor aneurysmstorlek alla förknippade med betydande rekanalisering. Johnston [12] drog slutsatsen att graden av tilltäppning efter initial behandling var en stark prediktor för risken för efterföljande bristning, vilket motiverade försök att helt ockludera aneurysm. Två serier av små obrutna intrakraniella aneurysm [13 14] fann recidivfrekvenser mellan 5,9 % och 16,9 % med återbehandlingsfrekvenser på 1,7 % och 2,9 %. Majoriteten av återbehandlingarna var i små bredhalsade aneurysm. Återfallsfrekvensen av små aneurysm är dock mycket mindre än för stora aneurysm (71 % mot 35 %) [15].

Det andra huvudproblemet vid behandling av små aneurysm (mindre än 4 mm) är säkerheten, nämligen oro för intraprocedurell ruptur eller tromboemboliska händelser. ATENA-studien visade att risken för intraprocedurell aneurysmruptur var signifikant högre vid små aneurysm (3,7 % för 1-6 mm vs 7 % för 7-15 mm; p= 0,008). Frekvensen av misslyckande av EVT var signifikant högre i mycket små obrutna aneurysm jämfört med större aneurysm (13,7 % respektive 3,3 %). Detta är sannolikt relaterat till flera faktorer. Mikrokateterisering av aneurysmpåsen kan vara utmanande på grund av aneurysmstorlek och att placera även de minsta spolarna, kanske utmanande vid små aneurysm. I samma serie som ovan [13 14] fann man en total frekvens av procedurkomplikationer på 10,4 %. Det var 24 emboliska händelser, 11 spiralutsprång och 4 aneurysmrupturer, medan Oishi fann en 3,8 % tromboembolisk händelsefrekvens och en 1,4 % risk för aneurysmruptur. Nguyen et al rapporterade en intraprocedurell rupturfrekvens på 11,7 % i aneurysm mindre än 3 mm i diameter [16]. I en metaanalys fann Brinjikji et al en procedurrupturfrekvens på 8,3 % i små aneurysm medan Spiotta et al visade en 13,5 % frekvens av intraprocedurruptur i brustna aneurysm mindre än 4 mm [17] Andra studier har funnit morbiditet och dödlighet. som sträcker sig från 0,8%-7% och 0-1,4% [13 14 18]. Introduktionen av Microvention HyperSoft® 3D-serien av spolar med storlekar från 1 till 5 mm kan bidra till att minska dessa historiska risker för misslyckande att behandla och intraprocedurell bristning. Den komplexa formen på spolarna kan möjliggöra stabil inramning av aneurysmerna följt av tät packning av aneurysmsäcken och halsen, vilket förhindrar återfall. Mjukheten hos spiralerna kan möjliggöra ökat självförtroende och säkerhet vid behandling av dessa aneurysm, vilket kan uttryckas som en minskning av intraprocedurella komplikationer.

1.2 Patofysiologi och förekomst av aneurysm Ett cerebralt eller intrakraniellt aneurysm är en fokal utvidgning av en artär i hjärnan som är resultatet av en försvagning av det inre muskelskiktet (intima) i en blodkärlsvägg. Patogenesen av intrakraniella aneurysmer är fortfarande ofullständigt förstådd. De flesta aneurysm uppstår sporadiskt men ibland kan de vara: dissekerande (som ett resultat av en luminal endotelrev), traumatiska (vanligtvis inom 2-3 veckor efter allvarlig huvudskada) eller mykotisk (som ett resultat av emboli av infekterat material). Aneurysmetiologi är multifaktoriell, inklusive medfödda mediala artärväggsdefekter, degenerativa förändringar och tillkommande hemodynamisk stress, särskilt på platser med turbulent blodflöde. Bidragande faktorer inkluderar bindvävsrubbningar, högt blodtryck, anatomivariationer, ateroskleros, trauma, mykos och tumörer. Epidemiologiska studier har redan identifierat aneurysmspecifika riskfaktorer såsom storlek och plats, såväl som patientspecifika riskfaktorer, såsom ålder (högre hos vuxna), kön (högre hos kvinnor) och förekomst av medicinska komorbiditeter, såsom hypertoni . Dessutom har exponering för vissa miljöfaktorer som rökning visat sig vara viktig för bildandet av IA. Dessutom bevisar betydande bevis att vissa loci bidrar genetiskt till IA-patogenes. Genomomfattande kopplingsstudier med relativa par eller sällsynta familjer som påverkas av de mendelska formerna av IA har redan visat genetisk heterogenitet av IA, vilket tyder på att flera gener, ensamma eller i kombination, är viktiga i sjukdomens patofysiologi [19].

Aneurysmväggtjockleken varierar i hela säcken. Tjockleken är störst vid halsen och minst vid ögonbotten. Jämfört med små aneurysm är förkalkning och aterom vanligare vid stora aneurysm. Makrofager, närvarande i alla stadier av ateroskleros, utsöndrar lytiska enzymer (t.ex. elastaser, kollagenaser, metalloproteaser), leder till förstörelse av bindväv och erosion av artärväggen. Apoptos av släta muskelceller och rekonstruktionsmekanismer för elastin/kollagenfiber bidrar till försvagning av kärlväggen [20]. Försvagningen av aneurysmväggar har visats i histologiska studier som fann degeneration av endotelceller och inre elastisk lamina och förtunning av det mediala lagret [21]. Aneurysmväggspänningar och stressfaktorer har noterats vara en viktig bidragande orsak till tillväxt, ombyggnad och bristning i aneurysm. Fokal turbulens och diskontinuitet i den normala arkitekturen vid kärlbifurkationer kan förklara benägenheten för sackulär aneurysmbildning [22].

Frekvensen av cerebrala aneurysm är svår att fastställa på grund av variationer i definitionerna av storleken på aneurysm och detektionssätt. Obduktionsserier anger prevalenser på 0,2-7,9%. Prevalensen varierar från 5-10 %, med obrutna aneurysmer som står för 50 % av alla aneurysmer. Pediatriska aneurysm står för endast 2% av alla cerebrala aneurysm. I USA är förekomsten av brustna aneurysmer cirka 12 per 100 000 individer eller 30 000 årliga fall av aneurysmal SAH. Frekvensen av cerebrala aneurysm har inte minskat de senaste åren. [22] Saccular (bär) aneurysm utgör 90% av alla cerebrala aneurysm och är vanligtvis lokaliserade vid de stora grenpunkterna i stora artärer. Sackulära aneurysm brister ofta in i subaraknoidalrummet, vilket står för 70-80 % av spontana subaraknoidala blödningar. Årligen har 15 000 amerikanska patienter SAH från aneurysm med maximal diameter <7 mm och upplever följaktligen irreparabel sjuklighet och allvarlig dödlighet. Majoriteten av deras aneurysmer var obrutna, enstaka, asymtomatiska och ännu mindre vid någon tidpunkt före bristning [23]. Fusiforma eller arteriosklerotiska aneurysm är långsträckta utposningar av proximala artärer som står för 7 % av alla cerebrala aneurysmer och infektiösa eller mykotiska aneurysm vanligtvis perifert belägna utgör 0,5 % av alla cerebrala aneurysmer. Små aneurysm är mindre än 10 mm i diameter. Större aneurysm är 10-25 mm och gigantiska aneurysm är större än 25 mm i diameter [24]. Cirka 80-90% av aneurysmerna är små och endast 10-20% är stora och gigantiska [5].

Både brustna och obrutna aneurysm är kandidater för endovaskulär terapi. Den naturliga historien för obrutna intrakraniella aneurysm är fortfarande oklar och påverkas av många faktorer som tidigare subaraknoidal blödning från ett annat aneurysm, historia av cigarettrökning, samexisterande medicinska tillstånd och aneurysmegenskaper som storlek, plats och morfologi [25]. I en studie av aneurysms naturliga historia för att fastställa risken för bristning, följde Juvela [26] 142 patienter med 181 obrutna aneurysmer i medeltal 13,9 år (intervall 0,8 - 30 år) till döden eller subaraknoidal blödning. Den årliga brottfrekvensen var 1,4 %. Mediandiametern för det aneurysm som följdes var 4 mm vid diagnos. Fjorton av de intrakraniella blödningarna (ICH) var dödliga; författarna drog slutsatsen att obrutna aneurysmer bör behandlas om det är tekniskt möjligt, oavsett storlek.

1.3 Behandlingsalternativ för intrakraniella aneurysm Den breda tillgängligheten och användningen av icke-invasiv bildbehandling har ökat frekvensen av tillfällig upptäckt av intrakraniella aneurysm. Det finns två breda kategorier av intrakraniella aneurysm: de som har brustit, vilket skapar subarachnoidal blödning och de som inte är brutna. Subaraknoidalblödning från aneurysmruptur är en förödande händelse. Det uppskattas att cirka 40 % av individer vars aneurysm har brustit inte överlever de första 24 timmarna: upp till ytterligare 25 % dör av komplikationer inom 6 månader. Tidig diagnos och behandling är viktigt. [27] Aneurysmbehandlingar inkluderar medicinska, kirurgiska och endovaskulära terapier. Medicinsk terapi innefattar generella stödjande åtgärder och förebyggande av komplikationer för individer som befinner sig i den periprocedurala perioden eller är dåliga operationskandidater och inkluderar: kontroll av högt blodtryck, kalciumkanalblockerare, förebyggande av anfall och antibiotikabehandling för de som uppvisar infektiösa aneurysm. I det mikrokirurgiska tillvägagångssättet tas en del av skallen bort. Hjärnvävnaden sprids sedan isär för att avslöja aneurysmet och en liten metallklämma placeras vid basen av aneurysmet för att blockera blodflödet. Alternativa mikrokirurgiska tekniker involverar proximal eller Hunterian ligering, lindning av aneurysmet eller infångning (dvs en kombination av proximal och distal kärlocklusion). [22] Endovaskulär terapi (EVT) involverar införande av en kateter i lårbensartären i patientens ben och navigering genom det vaskulära systemet in i huvudet och aneurysm. Väl där finns flera behandlingsalternativ tillgängliga: löstagbara spolar kan sättas in i aneurysmet för att täppa till det från föräldraartärens blodflöde, detta kan göras ensamt eller genom att använda en tilläggsteknik såsom ballongremodellering eller intrakraniell stentning av föräldraartären. Vid ombyggnad av ballonger blåses en temporär ocklusionsballong upp över halsen på aneurysmet medan spolarna införs. Ballongen fungerar för att förhindra framfall av spolar in i moderkärlet. Även om de temporära ocklusionsballongerna ger stöd för spolarna under deras införande, kan spiralen ibland prolapsera in i föräldraartären omedelbart efter ballongtömning [28]. Även mycket bredhalsade eller oregelbundet formade aneurysm kan sakna en halsstruktur som gör placeringen av spiralen svår eller omöjlig. Dessa aneurysmer kan ha en intrakraniell stent placerad i föräldraartären som korsar aneurysmets hals. Spolarna förs sedan in genom stenten för att hjälpa till att fängsla dem i aneurysmet. Tilltäppning av moderkärl, även om det inte är lika vanligt som aneurysmspolning, utförs mestadels på fusiforma och akuta dissekerande artärer och involverar fullständig tilltäppning av moderkärlet med spolar och ibland embolisk vätska.

Embolisering med löstagbara spolar är en säker och effektiv behandling av hjärnans aneurysm. 1-årsresultaten av ISAT-studien [29] av endovaskulär coiling av aneurysm (ansetts lämplig för både neurokirurgisk klippning och endovaskulär coiling) gav en betydande fördel jämfört med neurokirurgisk klippning i termer av död och allvarlig funktionsnedsättning. Av patienter som tilldelats endovaskulär behandling var 250 av 1063 (23,5 %) döda eller beroende efter 1 år jämfört med 326 av 1 055 (30,9 %) patienter som tilldelats neurokirurgisk klippning. Som sådan beräknades den absoluta riskminskningen till 7,4 % (95 % KI: 3,6-11,2; P = 0,0001) till förmån för endovaskulär behandling. På grund av denna betydande skillnad mellan lindning och klippning har behandlingen av patienter med ett brustet intrakraniellt aneurysm förändrats avsevärt under de senaste åren, särskilt i Europa. På många centra har coiling blivit den valda metoden när både coiling och clipping anses lämpliga för den enskilda patienten.

Efter 5 år hade 11% (112 av 1046) av patienterna i den endovaskulära gruppen och 14% (144 av 1041) av patienterna i den neurokirurgiska gruppen dött. Risken för dödsfall vid 5 år var signifikant lägre i lindningsgruppen än i klippgruppen [8].

Även om endovaskulär coiling har visat sig vara en säker och effektiv behandling, kräver vissa av samma patienter upprepad behandling för att ett aneurysm ska återkomma [30 31]. Publicerade serier om kliniskt utfall på medellång och lång sikt och uppföljning av angiografiska fynd bekräftar att rekanalisering kan förekomma hos upp till 33 % av de behandlade patienterna, vilket också tenderar att öka i aneurysm med bredare hals och större storlekar [2 30 32 33]. När det gäller spiralformade aneurysmer är det mer sannolikt att stora aneurysmer återkommer än mindre och att brustna aneurysmer är mer benägna att återkomma än opåverkade [11 30].

Under det senaste decenniet har det skett betydande förbättringar av endovaskulära tekniker och utvecklingen av ett brett utbud av enheter inklusive 3-D-spolar, sfäriska spolar och komplexa spolar. Införandet av ballong- och stentombyggnadstekniker resulterade i ytterligare expansion av de anordningar och tekniker som är tillgängliga för neurointerventionalister, och gjorde EVT möjligt för en större andel av patienterna. Förbättring av platinaspirals trombogenicitet har försökts genom ytmodifieringar med Dacron®-fibrer, bioabsorberbara polymerer (Cercyte®-spiral, Codman/Micrus Endovascular; Matrix®-spiral, Boston Scientific) eller hydrogelbeläggningar (HydroCoil®, MicroVention). Användningen av icke-vidhäftande embolimedel som Onyx® (ev3) för aneurysm-embolisering har visat sig vara en ocklusiv metod som, hos vissa patienter, helt fyller ut och överensstämmer med den unika geometrin hos aneurysmhålan, vilket resulterar i fullständig utplåning av aneurysm. En relativt ny teknik som används är föräldrakärlrekonstruktion med hjälp av stentar (Neuroform® microstent Boston Scientific, Enterprise™ Codman®, Pipeline Embolization Device, Covidien) inte bara för att linda aneurysmet utan för att ändra moderkärlskonfigurationen, omdirigera blodflödet till hjälpa till att minska väggskjuvspänningen på aneurysmet och främja vävnadstillväxt över halsen på aneurysmet.

2.0 STUDIENS MÅL Det primära syftet med denna studie efter marknadsföring är att utvärdera de kliniska resultaten och avbildningsresultaten vid endovaskulär behandling av små (≤ 4,9 mm) intrakraniella aneurysm med användning av HyperSoft® 3D och HyperSoft® Helical coils (eller HydroFrame®, HydroFill®) och HydroSoft® (3D och Helical) spolar i fas 2) speciellt utformade för behandling av små aneurysm. Halsen på aneurysmet kan skyddas under upprullning med en ballong eller stent indikerad för användning i neurovaskulaturen.

Det antas att inramning, fyllning och halsfinish med HyperSoft® 3D, HydroFrame®, HydroSoft® 3D och HyperSoft® Helical coils, med hjälp av ballongremodellering eller stenthjälp där så är lämpligt, kommer att ge bättre ocklusionshastigheter, kan sänka rekanaliserings- och återbehandlingshastigheter och vara säkrare (minska antalet intraprocedurala aneurysmbrott) jämfört med historiska data med hjälp av tidigare generationers teknik.

2.1 Primära slutpunkter

• Effekt: Raymond-Roy graderingsskala (RRGS) på 2 eller bättre ocklusion vid uppföljande angiografi utförd >150 dagar efter embolisering, kräver inte återbehandling
• Säkerhet: Frihet från avbildningsbekräftad ny post-procedurell blödning och ischemisk stroke i samband med en 4-punkts försämring av NIHSS inom 48 timmar efter aneurysmbehandling eller någon ny aneurysmal SAH sekundär till behandlad aneurysm 2.2 Sekundära slutpunkter
• Eventuell neurologisk sjuklighet och mortalitet (utvärderad vid tidpunkten för >150 dagars angiografisk uppföljning)
• Blödningshastighet av målaneurysm, inklusive återblödning av målbrutna aneurysm (vid ett år)
• Återfallsfrekvens/rekanalisering (utvärderad vid tidpunkten för >150 dagars angiografisk uppföljning)
• Återbehandlingstakt (vid ett år)