COAST: Enrollamiento de aneurismas de menos de 5 mm con espirales Hypersoft® y de hidrogel (COAST)

1.0 INTRODUCCIÓN 1.1 Antecedentes Los aneurismas intracraneales (IA) son anomalías cerebrovasculares frecuentes. Se ha informado que la prevalencia de IA es del 0,8 al 2,0% de la población. [1-3] La presentación más común de las IA es la hemorragia subaracnoidea (HSA), cuya incidencia anual varía según la región geográfica de 10 a 20 por 100 000. [4 5] La HSA es una lesión devastadora con una tasa de letalidad del 51 % [5]. Casi la mitad de sus sobrevivientes están funcionalmente incapacitados [6].

Hay datos limitados sobre la historia natural de los pequeños aneurismas intracraneales. Según el Estudio internacional de aneurismas intracraneales no rotos, el riesgo de ruptura espontánea de un aneurisma está relacionado con el tamaño y la ubicación del aneurisma. ISUIA encontró aneurismas < 10 mm de diámetro, a diferencia de los aneurismas 10-24 mm y > 25 mm, tenían riesgos relativos de ruptura de 11,6 y 59, respectivamente. El seguimiento adicional de esta cohorte mostró riesgos de sangrado a 5 años de 0 %, 2,6 %, 14,5 % y 40 % para aneurismas de menos de 7 mm, 7--12 mm, 13--24 mm y 25 mm o más. , respectivamente. Muchos otros autores (Juvela 2000 y Weir 2002) también sugieren que el riesgo de ruptura de un aneurisma pequeño es relativamente bajo. El grupo de estudio de SAH de Sapporo sugiere que, si bien el riesgo general de ruptura de los aneurismas pequeños es bajo, la proporción del tamaño del aneurisma es un fuerte predictor de la ruptura del aneurisma en los aneurismas intracraneales pequeños (<5 mm) [7]. Sin embargo, algunos autores y datos no publicados (MUSC) demuestran que aproximadamente un tercio de todos los aneurismas rotos tienen menos de 4 mm de tamaño.

Se ha demostrado que el enrollamiento endovascular de aneurismas intracraneales es seguro y eficaz en el tratamiento de aneurismas intracraneales. El International Subaracnoid Aneurysm Trial (ISAT) ha demostrado que el espiral endovascular puede reducir la morbilidad y la mortalidad en comparación con el clipaje de los aneurismas en el contexto de la SAH. [8]. El objetivo del espiral endovascular es prevenir la ruptura o el resangrado aislando un aneurisma de la circulación sanguínea normal sin estrechar el vaso principal.

Una de las principales preocupaciones del tratamiento endovascular es la durabilidad a largo plazo del tratamiento, es decir, que sea posible que el aneurisma se recanalice (recurra) después de haber sido tratado con espirales [9]. Algunos factores en la recanalización son la oclusión inicial incompleta, el tamaño grande del aneurisma, el aneurisma roto, el aneurisma parcialmente trombosado y la compactación de la masa espiral dentro del aneurisma [9, 10]. En un estudio de Nguyen [11], la oclusión inicial incompleta del aneurisma, la rotura y el gran tamaño del aneurisma se asociaron con una recanalización significativa. Johnston [12] llegó a la conclusión de que el grado de oclusión después del tratamiento inicial era un fuerte predictor del riesgo de ruptura posterior, lo que justificaba los intentos de ocluir completamente los aneurismas. Dos series de pequeños aneurismas intracraneales no rotos [13, 14] encontraron tasas de recurrencia entre 5,9% y 16,9% con tasas de retratamiento de 1,7% y 2,9%. La mayoría de los retratamientos fueron en pequeños aneurismas de cuello ancho. Sin embargo, las tasas de recurrencia de los aneurismas pequeños son mucho menores que las de los aneurismas grandes (71% frente a 35%) [15].

La otra preocupación principal con el tratamiento de aneurismas pequeños (menos de 4 mm) es la seguridad, es decir, la preocupación por la ruptura intraoperatoria o los eventos tromboembólicos. El Estudio ATENA mostró que el riesgo de rotura del aneurisma intraprocedimiento fue significativamente mayor en aneurismas pequeños (3,7% para 1-6 mm vs 7% para 7-15 mm; p= 0,008). La tasa de fracaso de la EVT fue significativamente mayor en los aneurismas muy pequeños no rotos en comparación con los aneurismas más grandes (13,7 % frente a 3,3 %, respectivamente). Es probable que esto esté relacionado con varios factores. La microcateterización del saco del aneurisma puede ser un desafío debido al tamaño del aneurisma y la colocación de incluso las bobinas más pequeñas, lo que puede ser un desafío en aneurismas pequeños. En la misma serie que la anterior [13, 14], se encontró una tasa global de complicaciones del procedimiento del 10,4 %. Hubo 24 eventos embólicos, 11 protuberancias de la espiral y 4 rupturas de aneurismas, mientras que Oishi encontró una tasa de eventos tromboembólicos del 3,8 % y un riesgo de ruptura del aneurisma del 1,4 %. Nguyen et al comunicaron una tasa de rotura intraprocedimiento del 11,7% en aneurismas de menos de 3 mm de diámetro [16]. En un metanálisis, Brinjikji et al encontraron una tasa de ruptura del procedimiento del 8,3 % en aneurismas pequeños, mientras que Spiotta et al demostraron una tasa de ruptura intraprocedimiento del 13,5 % en aneurismas rotos de menos de 4 mm [17] Otros estudios han encontrado tasas de morbilidad y mortalidad que van desde 0.8%-7% y 0-1.4% [13, 14, 18]. La introducción de la línea Microvention HyperSoft® 3D de bobinas con tamaños de 1 a 5 mm puede ayudar a reducir estos riesgos históricos de falla en el tratamiento y ruptura durante el procedimiento. La forma compleja de las bobinas puede permitir un encuadre estable de los aneurismas seguido de un empaquetamiento denso del saco y el cuello del aneurisma, lo que previene la recurrencia. La suavidad de las bobinas puede permitir una mayor confianza y seguridad al tratar estos aneurismas, lo que puede expresarse como una reducción de las complicaciones intraoperatorias.

1.2 Fisiopatología y prevalencia de los aneurismas Un aneurisma cerebral o intracraneal es una dilatación focal de una arteria en el cerebro que resulta del debilitamiento de la capa muscular interna (la íntima) de la pared de un vaso sanguíneo. La patogenia de los aneurismas intracraneales sigue sin comprenderse por completo. La mayoría de los aneurismas surgen esporádicamente, pero en ocasiones pueden ser: disecantes (como resultado de un desgarro del endotelio luminal), traumáticos (generalmente dentro de las 2-3 semanas posteriores a una lesión craneal grave) o micóticos (como resultado de una embolia de material infectado). La etiología del aneurisma es multifactorial e incluye defectos congénitos de la pared arterial medial, cambios degenerativos y estrés hemodinámico acumulado, particularmente en sitios de flujo sanguíneo turbulento. Los factores contribuyentes incluyen trastornos del tejido conectivo, hipertensión, variaciones anatómicas, aterosclerosis, traumatismos, micosis y tumores. Los estudios epidemiológicos ya han identificado factores de riesgo específicos del aneurisma, como el tamaño y la ubicación, así como factores de riesgo específicos del paciente, como la edad (mayor en adultos), el sexo (mayor en mujeres) y la presencia de comorbilidades médicas, como hipertensión. . Además, se ha demostrado que la exposición a ciertos factores ambientales, como fumar, es importante en la formación de IA. Además, evidencia sustancial prueba que ciertos loci contribuyen genéticamente a la patogénesis de la IA. Los estudios de ligamiento de todo el genoma que utilizan pares relativos o familias raras que se ven afectadas por las formas mendelianas de IA ya han demostrado la heterogeneidad genética de la IA, lo que sugiere que varios genes, solos o en combinación, son importantes en la fisiopatología de la enfermedad [19].

El grosor de la pared del aneurisma varía a lo largo del saco. El grosor es mayor en el cuello y menor en el fondo. En comparación con los aneurismas pequeños, la calcificación y los ateromas se observan con más frecuencia en los aneurismas grandes. Los macrófagos, presentes en todas las etapas de la aterosclerosis, secretan enzimas líticas (p. ej., elastasas, colagenasas, metaloproteasas), que conducen a la destrucción del tejido conectivo y la erosión de la pared arterial. La apoptosis de las células musculares lisas y los mecanismos de reconstrucción de las fibras de elastina/colágeno contribuyen al debilitamiento de la pared vascular [20]. El debilitamiento de las paredes del aneurisma se ha demostrado en estudios histológicos que encontraron degeneración de las células endoteliales y de la lámina elástica interna y adelgazamiento de la capa media [21]. Se ha observado que las tensiones de la pared del aneurisma y los factores estresantes contribuyen de manera importante al crecimiento, la remodelación y la ruptura de los aneurismas. La turbulencia focal y la discontinuidad de la arquitectura normal en las bifurcaciones de los vasos pueden explicar la propensión a la formación de aneurismas saculares [22].

La frecuencia de los aneurismas cerebrales es difícil de determinar debido a la variación en las definiciones del tamaño del aneurisma y los modos de detección. Las series de autopsias citan prevalencias de 0,2-7,9%. La prevalencia oscila entre el 5 y el 10 %, y los aneurismas no rotos representan el 50 % de todos los aneurismas. Los aneurismas pediátricos representan solo el 2% de todos los aneurismas cerebrales. En los Estados Unidos, la incidencia de aneurismas rotos es de aproximadamente 12 por 100 000 personas o 30 000 casos anuales de SAH aneurismática. La frecuencia de aneurismas cerebrales no ha disminuido en los últimos años. [22] Los aneurismas saculares (en baya) constituyen el 90 % de todos los aneurismas cerebrales y, por lo general, se ubican en los principales puntos de ramificación de las arterias grandes. Los aneurismas saculares con frecuencia se rompen en el espacio subaracnoideo y representan el 70-80% de las hemorragias subaracnoideas espontáneas. Anualmente, 15 000 pacientes estadounidenses tienen HSA por aneurismas con un diámetro máximo <7 mm y, en consecuencia, experimentan una morbilidad irreparable y una mortalidad grave. La mayoría de sus aneurismas no se habían roto, eran únicos, asintomáticos e incluso más pequeños en algún momento antes de la ruptura [23]. Los aneurismas fusiformes o arterioescleróticos son evaginaciones alargadas de las arterias proximales que representan el 7% de todos los aneurismas cerebrales y los aneurismas infecciosos o micóticos situados habitualmente en la periferia comprenden el 0,5% de todos los aneurismas cerebrales. Los aneurismas pequeños tienen menos de 10 mm de diámetro. Los aneurismas más grandes miden entre 10 y 25 mm y los aneurismas gigantes miden más de 25 mm de diámetro [24]. Aproximadamente el 80-90% de los aneurismas son pequeños y solo el 10-20% son grandes y gigantes [5].

Tanto los aneurismas rotos como los no rotos son candidatos para la terapia endovascular. La historia natural de los aneurismas intracraneales no rotos aún no está clara y está influenciada por muchos factores, como una hemorragia subaracnoidea previa por otro aneurisma, antecedentes de tabaquismo, afecciones médicas coexistentes y características del aneurisma, como el tamaño, la ubicación y la morfología [25]. En un estudio de la historia natural de los aneurismas para determinar el riesgo de rotura, Juvela [26] siguió a 142 pacientes con 181 aneurismas intactos durante una media de 13,9 años (rango 0,8 - 30 años) hasta la muerte o hemorragia subaracnoidea. La tasa de ruptura anual fue del 1,4%. La mediana del diámetro del aneurisma seguido fue de 4 mm en el momento del diagnóstico. Catorce de las hemorragias intracraneales (HIC) fueron fatales; los autores concluyeron que los aneurismas no rotos deben tratarse si es técnicamente factible, independientemente del tamaño.

1.3 Opciones de tratamiento para aneurismas intracraneales La amplia disponibilidad y uso de imágenes no invasivas ha aumentado la frecuencia del descubrimiento incidental de aneurismas intracraneales. Hay dos categorías amplias de aneurismas intracraneales: los que se han roto, creando una hemorragia subaracnoidea y los que no se han roto. La hemorragia subaracnoidea por ruptura de un aneurisma es un evento devastador. Se estima que alrededor del 40% de las personas cuyo aneurisma se ha roto no sobreviven las primeras 24 horas: hasta otro 25% muere por complicaciones dentro de los 6 meses. El diagnóstico y el tratamiento tempranos son importantes. [27] Los tratamientos de aneurisma incluyen terapias médicas, quirúrgicas y endovasculares. La terapia médica implica medidas generales de apoyo y prevención de complicaciones para las personas que se encuentran en el período periprocedimiento o que son malas candidatas para cirugía e incluye: control de la hipertensión, bloqueadores de los canales de calcio, prevención de convulsiones y terapia con antibióticos para quienes presentan aneurismas infecciosos. En el abordaje microquirúrgico, se extrae una sección del cráneo. Luego se separa el tejido cerebral para revelar el aneurisma y se coloca un pequeño clip de metal en la base del aneurisma para bloquear el flujo de sangre. Las técnicas microquirúrgicas alternativas implican la ligadura proximal o de Hunter, la envoltura del aneurisma o el atrapamiento (es decir, una combinación de oclusión de vasos proximales y distales). [22] La terapia endovascular (EVT) implica la inserción de un catéter en la arteria femoral de la pierna del paciente y su navegación a través del sistema vascular hasta la cabeza y el aneurisma. Una vez allí, hay varias opciones de tratamiento disponibles: se pueden desplegar espirales desmontables dentro del aneurisma para ocluirlo del flujo sanguíneo de la arteria principal, esto se puede hacer solo o mediante el uso de una técnica complementaria, como remodelación con globo o colocación de stent intracraneal en la arteria principal. En la remodelación con globo, se infla un globo de oclusión temporal a través del cuello del aneurisma mientras se introducen las espirales. El globo funciona para evitar el prolapso de espirales en el vaso principal. Aunque los balones de oclusión temporal brindan apoyo a las espirales durante su introducción, a veces la espiral puede prolapsarse en la arteria principal inmediatamente después de desinflarse el balón [28]. Además, los aneurismas de cuello muy ancho o de forma irregular pueden carecer de una estructura de cuello, lo que dificulta o imposibilita la colocación de la bobina. Estos aneurismas pueden tener un stent intracraneal colocado en la arteria principal que cruza el cuello del aneurisma. Luego, las espirales se introducen a través del stent para ayudar a atraparlas dentro del aneurisma. La oclusión del vaso principal, aunque no es tan común como el enrollamiento del aneurisma, se realiza principalmente en arterias fusiformes y de disección aguda e implica la oclusión completa del vaso principal con espirales y, a veces, líquido embólico.

La embolización con espirales desmontables es un tratamiento seguro y eficaz de los aneurismas cerebrales. Los resultados de 1 año del estudio ISAT [29] de espirales endovasculares de aneurismas (considerados adecuados tanto para el clipado neuroquirúrgico como para el espiralado endovascular) arrojaron una ventaja significativa sobre el clipado neuroquirúrgico en términos de muerte y discapacidad grave. De los pacientes asignados al tratamiento endovascular, 250 de 1063 (23,5 %) estaban muertos o dependientes al año en comparación con 326 de 1055 (30,9 %) pacientes asignados al clipaje neuroquirúrgico. Como tal, la reducción del riesgo absoluto se calculó en un 7,4 % (IC del 95 %: 3,6-11,2; p = 0,0001) a favor del tratamiento endovascular. Debido a esta diferencia significativa entre el enrollado y el clipado, el tratamiento de los pacientes con un aneurisma intracraneal roto cambió significativamente en los últimos años, particularmente en Europa. En muchos centros, el enrollado se ha convertido en el método de elección cuando tanto el enrollado como el clipado se consideran adecuados para el paciente individual.

A los 5 años, el 11% (112 de 1046) de los pacientes del grupo endovascular y el 14% (144 de 1041) de los pacientes del grupo neuroquirúrgico habían fallecido. El riesgo de muerte a los 5 años fue significativamente menor en el grupo de espiral que en el grupo de clipaje [8].

Aunque se ha demostrado que el espiral endovascular es un tratamiento seguro y eficaz, algunos de estos mismos pacientes requieren tratamiento repetido para la recurrencia de un aneurisma [30, 31]. Las series publicadas sobre el resultado clínico a medio y largo plazo y los hallazgos angiográficos de seguimiento confirman que la recanalización puede ocurrir hasta en un 33% de los pacientes tratados, lo que también tiende a aumentar en los aneurismas con cuellos más anchos y tamaños más grandes [2, 30, 32, 33]. En el caso de los aneurismas enrollados, los aneurismas grandes tienen más probabilidades de reaparecer que los más pequeños y los aneurismas rotos tienen más probabilidades de reaparecer que los no rotos [11, 30].

Durante la última década, ha habido mejoras significativas en las técnicas endovasculares y el desarrollo de una amplia gama de dispositivos que incluyen espirales tridimensionales, espirales esféricas y espirales complejas. La introducción de técnicas de remodelación con balón y stent resultó en una mayor expansión de los dispositivos y técnicas disponibles para los neurointervencionistas e hizo posible la EVT para un mayor porcentaje de pacientes. Se ha intentado mejorar la trombogenicidad de la espiral de platino mediante modificaciones superficiales utilizando fibras de Dacron®, polímeros bioabsorbibles (Cerecyte® espiral, Codman/Micrus Endovascular; Matrix®coil, Boston Scientific) o recubrimientos de hidrogel (HydroCoil®, MicroVention). El uso de agentes embólicos no adhesivos como Onyx® (ev3) para la embolización de aneurismas ha demostrado ser un método oclusivo que, en algunos pacientes, llena completamente y se adapta a la geometría única de la cavidad del aneurisma, lo que da como resultado la obliteración completa del aneurisma. Una técnica relativamente nueva que se está utilizando es la Reconstrucción del Vaso Principal usando stents (microstent Neuroform® Boston Scientific, Enterprise™ Codman®, Pipeline Embolization Device, Covidien) no solo para enrollar el aneurisma sino también para cambiar la configuración del vaso principal, redirigir el flujo de sangre a ayudar a reducir la tensión de cizallamiento de la pared sobre el aneurisma y promover el crecimiento de tejido sobre el cuello del aneurisma.

2.0 OBJETIVOS DEL ESTUDIO El objetivo principal de este estudio posterior a la comercialización es evaluar los resultados clínicos y de imagen en el tratamiento endovascular de aneurismas intracraneales pequeños (≤ 4,9 mm) utilizando las bobinas helicoidales HyperSoft® 3D e HyperSoft® (o HydroFrame®, HydroFill® y bobinas HydroSoft® (3D y helicoidales) en la Fase 2) diseñadas específicamente para el tratamiento de pequeños aneurismas. El cuello del aneurisma puede protegerse durante el enrollado con un globo o stent indicado para uso en la neurovasculatura.

Se supone que el encuadre, el relleno y el acabado del cuello con espirales HyperSoft® 3D, HydroFrame®, HydroSoft® 3D y HyperSoft® Helical, con la ayuda de remodelación con globo o asistencia con stent cuando corresponda, producirán mejores tasas de oclusión, pueden reducir las tasas de recanalización y retratamiento y ser más seguro (reducir las tasas de ruptura de aneurisma durante el procedimiento) en comparación con los datos históricos que utilizan tecnología de generación anterior.

2.1 Criterios de valoración primarios

• Eficacia: escala de clasificación de Raymond-Roy (RRGS) de 2 o mejor oclusión en la angiografía de seguimiento realizada >150 días después de la embolización, que no requiere retratamiento
• Seguridad: Ausencia de nueva hemorragia posterior al procedimiento confirmada por imágenes y accidente cerebrovascular isquémico asociado con un empeoramiento de 4 puntos en NIHSS dentro de las 48 horas posteriores al tratamiento del aneurisma o cualquier nueva SAH aneurismática secundaria al aneurisma tratado 2.2 Criterios de valoración secundarios
• Cualquier morbilidad y mortalidad neurológica (evaluada en el momento de un seguimiento angiográfico de más de 150 días)
• Tasa de sangrado de los aneurismas objetivo, incluido el resangrado de los aneurismas rotos objetivo (al año)
• Tasa de recurrencia/recanalización (evaluada en el momento del seguimiento angiográfico de más de 150 días)
• Tasa de retratamiento (al año)