高清阴极经颅直流电刺激治疗难治性部分发作性癫痫 (HD-TDCS)

1 简介 本文件是一项人类研究的方案。 本研究将根据美国政府研究法规、适用的良好临床实践国际标准以及机构研究政策和程序进行。

1.1 背景 局灶性癫痫持续状态 (FSE) 的特征是持续时间超过 1 小时（有时长达数天或数周）且与可定义的神经行为相关的长期、自我维持和解剖学上离散的癫痫发作（Schomer 2005 ). FSE 的症状可能会根据受影响的大脑区域的功能而有所不同，放电可能会有所不同，并且可以像持续性偏瘫 (EPC) 中所见的重复肢体运动一样简单，也可以像无法编写命令一样微妙或命名一个对象。 EPC 的患病率估计为百万分之一 (Cockerell 1996)。 大部分 FSE 发作是由急性神经系统损伤（如中风或出血）引起的，尽管有时 FSE 的原因仍然未知。 FSE 治疗应在使用预定义的治疗方案识别后立即开始。 治疗的目标是快速终止癫痫发作，以最大限度地减少这种紧急情况的急性和慢性影响，并允许对潜在的诱发因素进行及时评估和管理（Loddenkemper 2011）。

此外，患者可能患有难治性部分发作性癫痫，并且尽管最大限度地进行药物治疗，但仍会频繁发作，这可能会使他们患 FSE 或 EPC 的风险更高。

然而，许多 FSE、EPC 和难治性部分发作性癫痫对药物疗法有抵抗力，需要非药物治疗。

因此，研究人员提出了一项 1 期临床试验，以测试高清经颅直流电刺激 (HD-tDCS) 的安全性和耐受性，这是一种非侵入性技术，能够抑制频繁部分发作患者的癫痫发作，并最终抑制 FSE或工程总承包。 研究人员计划使用 Soterix HD-tDCS 设备。 该器件是一个电流控制源，可产生恒定的输出电流。 换句话说，只要输出电压不超过器件合规电压，该器件就会通过降低或升高所需的输出电压来自动保持恒定的输出电流，从而提供额外的安全措施。

HD-tDCS 设备带来的风险不大，因为

1. 该设备不是可能对受试者的健康、安全或福利造成严重风险的植入物
2. 该设备不适用于支持或维持人类生命，可能对受试者的健康安全或福利构成严重风险
3. 该设备不适用于诊断、治愈、减轻或治疗疾病或以其他方式预防可能对受试者的健康安全或福利造成严重风险的人类健康损害
4. 该设备不会以其他方式对受试者的健康安全或福利构成严重风险。

研究人员预计，这将是朝着最终更广泛地应用 HD-tDCS 迈出的一步。

tDCS 基础知识：tDCS 是一种无痛且安全的局灶性脑刺激方法。 tDCS 是基于几十年前的观察，即神经元放电是由低振幅直流电 (DC) 调制的。 具体来说，当应用于大脑皮层时，阴极 DC 会抑制神经元放电。 阴极 DC 减少神经元放电的机制可能与当顶端树突神经元在恒定电场中朝向阴极时发生的体膜超极化有关。 tDCS 的实际应用很简单：低振幅 DC 通过宽头皮电极（通常是盐水饱和的海绵）进行管理，这样大脑皮层就会暴露在其中一个电极下方的阴极 DC 中 - 其余的（阳极）电极可以放置身体上的任何其他地方，或如下文所建议的那样，环绕阴极。 tDCS 方法最近也适用于大鼠，用于疾病模型的实验工作（Rotenberg 2008；Kabakov 2012）。 已经使用标准 tDCS 发表了 600 多项研究，没有发生重大不良事件。 在最近发表的一项针对宾夕法尼亚大学 tDCS 实验的 131 名受试者的安全性和耐受性研究中。 没有发生重大不良事件。 普遍报告的轻微副作用包括刺痛 (76%)、瘙痒 (68%)、灼痛 (54%) 和疼痛 (25%)。 直接电流刺激目前已获得 FDA 批准用于颅外使用，FDA 申请用于治疗情绪障碍和慢性疼痛的颅骨刺激 (tDCS) 正在进行中。 目前，有许多临床协议将 tDCS 用于颅脑应用（包括 PI 先前批准的协议），这些协议将 tDCS 视为非重大或风险最小的设备（请参阅随附文档）。

图 1：tDCS 引起兴奋性降低的原理。 （左）阴极 tDCS 导致外向皮质电流，使体细胞膜超极化。 这反过来又会降低兴奋性。 Anodal 具有相反的效果。 HD-tDCS 技术允许单向极化（仅阴极/降低的兴奋性）以及小皮质目标的刺激。 因此，在利用成熟的 DC 控制机制和 tDCS 的安全性的同时，HD-tDCS 使我们能够首次探索用于控制癫痫发作的靶向超极化。 （右）经过数十年的研究（Purpura 和 McMurty，1965 年的右图）确定，直流电流以特定方向的方式立即调节神经元放电，阴极刺激抑制放电，以及癫痫样活动（下图）。

tDCS 优势：tDCS 装置价格低廉且重量轻。 电源可以来自传统的 9 伏电池。 头皮电极可以在几秒钟内固定好。 tDCS 可以很容易地与其他疗法结合使用，例如急性受伤患者复苏可能需要的疗法。 tDCS 目前正在研究作为一种治疗癫痫的方法，其中过度的皮质兴奋性是疾病过程的一个突出特征，并且神经元抑制可​​能是有益的。 因此，对于 SE，tDCS 可以提供类似于低温或神经元活动的药物抑制的实用治疗选择，但在急性癫痫发作或其他形式的脑损伤的情况下具有简单、快速和局部应用的优点。

图 2：Soterix Medical Inc. (SMI) HD-tDCS 系统，包括电池供电的基本单元、HD 电极和盖子。 该系统已在临床试验中得到验证，并被 FDA 指定为非重大风险。 SMI 开发了定制的 HD 电极和“杯”，它们可以设计成集成到 EEG 头盔中。 EASYcap 头盔显示有 4x1 高清电极蒙太奇。 使用 10/20 系统进行电极记录（实心圆）允许隔行扫描站点定位高清电极（空心圆）。 EASYcap 提供一系列成人和儿童尺寸。 该系统是便携式的，可以简单地部署，甚至可以与 EEG 集成或在受试者移动时使用。

1.2 临床前数据 近期针对癫痫慢性治疗的阴极 tDCS 临床研究表明，当 tDCS 在发作间期给药时具有轻微的抗癫痫作用。 发作间期 tDCS 应用背后的基本原理是依赖 tDCS 的效果，该效果比刺激（可塑性）更持久。 尽管早期动物和临床研究的结果表明这种基于可塑性的方法值得进一步考虑，但在这里，研究人员建议利用直流电流的公认急性效应。 因此，我们的方法在机制上的创新之处在于利用了 DC 极化的强大急性效应 (Durand 2001; Kabakov 2012)。 难治性部分发作性癫痫代表大脑过度兴奋的持续状态（类似于切片模型），预计会立即被弱 DC 抑制。

高清经颅直流电刺激 (HD-tDCS) 具有确定的安全性和耐受性，并且正在进入临床领域，用于治疗多种神经系统疾病状态，例如情绪障碍和慢性疼痛，以及中风后运动障碍，患者可能受益于皮质兴奋性的局灶性调节。 少数受试者对 HD-tDCS 有类似的耐受性数据 (Minhas 2010)。 一些受试者可能会在数小时内消退的治疗后出现皮肤刺激或发红。 然而，在我们手中，每个 HD 电极的电流为 1mA，即使在长期研究 (N>40) 中，也从未观察到持续的皮肤刺激 (>24h) (N>100)。 许多接受过标准和 HD-tDCS 治疗的患者报告 HD-tDCS 的感觉较差，这可能是因为与盐水浸泡的垫相比，电解质凝胶与皮肤的接触更好（Kuo 等人）。 事实上，拟议研究的 NSR 指定是由 FDA 获得的（请参阅支持文件）。

我们小组和其他人最近的研究已将 tDCS 实验扩展到大鼠癫痫模型的临床前实验，并证明使用 tDCS 进行电控制可以中止正在进行的癫痫发作并减少相关的脑损伤。 在这里，研究人员建议应用阴极 HD-tDCS（图 2），这是该技术的抑制变体，专门用于抑制皮质兴奋性并终止一组精心挑选的表现出频繁局灶性癫痫发作的患者的癫痫发作。

图 3：使用 HD-tDCS 4x1 环部署与传统 tDCS（左）高分辨率个性化有限元模型 FEM 计算机模拟的神经调节焦点比较。 （上）带有大“海绵”垫电极的传统 tDCS 会产生弥漫性和非焦点性脑刺激，这是双向的（去极化/激活和超极化/抑制区域）。 （底部）相比之下，HD-tDCS 环刺激导致高度靶向的皮质区域刺激。 在电极的正下方，这是单向的（仅超极化）。 使用 HD-tDCS 实现的这些改进与该提案的临床目标高度相关。