난치성 부분 발병 간질 치료를 위한 고화질 음극 경두개 직류 자극 (HD-TDCS)

1 소개 이 문서는 인체 연구를 위한 프로토콜입니다. 이 연구는 미국 정부의 연구 규정, 적용 가능한 국제 임상시험 기준, 기관 연구 정책 및 절차에 따라 수행되어야 합니다.

1.1 배경 초점 간질 상태(FSE)는 1시간 이상(때로는 수일 또는 수주) 지속되고 정의할 수 있는 신경학적 행동과 관련된 지속적이고 자가 지속되며 해부학적으로 분리된 발작을 특징으로 합니다(Schomer 2005 ). FSE의 증상은 영향을 받는 뇌 영역의 기능에 따라 다를 수 있고 분비물이 다양할 수 있으며 간질 부분 지속(EPC)에서 볼 수 있는 반복적인 사지 움직임처럼 단순하거나 명령을 쓸 수 없는 것처럼 미묘할 수 있습니다. 또는 개체의 이름을 지정합니다. EPC의 유병률은 100만 명당 1명으로 추정됩니다(Cockerell 1996). FSE 에피소드의 상당 부분은 뇌졸중이나 출혈과 같은 급성 신경 손상으로 인해 발생하지만 때때로 FSE의 원인은 알려지지 않았습니다. FSE 치료는 미리 정의된 치료 프로토콜을 사용하여 인식 즉시 시작해야 합니다. 치료의 목표는 발작을 신속하게 종료하여 이 응급 상황의 급성 및 만성 효과를 최소화하고 근본적인 촉진제를 신속하게 평가하고 관리할 수 있도록 하는 것입니다(Loddenkemper 2011).

또한, 환자는 난치성 부분 발병 간질을 앓고 있을 수 있고, 약물 치료를 최대화했음에도 불구하고 빈번한 발작을 겪을 수 있으며, 이로 인해 FSE 또는 EPC에 걸릴 위험이 더 높아질 수 있습니다.

그러나 FSE, EPC 및 약물 요법에 내성이 있고 비약물적 치료가 필요한 난치성 부분 발병 간질의 많은 사례가 있습니다.

이에 연구자들은 잦은 부분발작 환자의 발작을 억제할 수 있는 비침습적 기술인 HD-tDCS(High Definition Transcranial Direct Current Stimulation)의 안전성과 내약성을 시험하기 위한 1상 임상시험을 제안하고, 결국 FSE를 제안한다. 또는 EPC. 조사관은 Soterix HD-tDCS 장치를 사용할 계획입니다. 이 장치는 일정한 출력 전류를 생성하는 전류 제어 소스입니다. 즉, 장치는 장치 준수 전압을 초과하지 않는 한 필요한 출력 전압을 감소 또는 증가시켜 일정한 출력 전류를 자동으로 유지하므로 추가적인 안전 조치를 제공합니다.

HD-tDCS 장치는 다음과 같은 이유로 중요하지 않은 위험을 내포합니다.

1. 기기가 피험자의 건강, 안전 또는 복지에 심각한 위험을 초래할 가능성이 있는 이식 장치가 아닙니다.
2. 이 장치는 대상의 건강 안전 또는 복지에 심각한 위험을 초래할 가능성이 있는 인간의 생명을 지원하거나 유지하는 용도로 사용되지 않습니다.
3. 이 장치는 질병을 진단, 치료, 완화 또는 치료하거나 피험자의 건강 안전 또는 복지에 심각한 위험을 초래할 수 있는 인간 건강 손상을 예방하는 데 실질적으로 사용되지 않습니다.
4. 이 장치는 피험자의 건강 안전이나 복지에 심각한 위험을 초래하지 않습니다.

연구자들은 이것이 궁극적으로 HD-tDCS의 더 넓은 적용을 향한 단계가 될 것으로 예상합니다.

tDCS 기초: tDCS는 국소 뇌 자극을 위한 고통 없고 안전한 방법입니다. tDCS는 신경 발사가 낮은 진폭 전기 직류(DC)에 의해 변조된다는 수십 년 된 관찰을 기반으로 합니다. 특히, 대뇌 피질에 적용될 때 음극 DC는 신경 발화를 억제합니다. 음극 DC가 신경 발화를 감소시키는 메커니즘은 정단 수상돌기 뉴런이 일정한 전기장에서 음극을 향할 때 발생하는 체세포막의 과분극과 관련이 있을 가능성이 높습니다. tDCS의 실제 적용은 간단합니다. 낮은 진폭 DC는 대뇌 피질이 전극 중 하나 아래의 음극 DC에 노출되도록 넓은 두피 전극(일반적으로 식염수 포화 스폰지)을 통해 관리됩니다. 나머지(양극) 전극은 배치될 수 있습니다. 신체의 다른 곳 또는 아래에 제안된 대로 음극 주변의 원주. tDCS 방법은 또한 최근 질병 모델을 사용한 실험 작업을 위해 쥐에 적용되었습니다(Rotenberg 2008; Kabakov 2012). 심각한 부작용 없이 표준 tDCS를 사용하여 600개 이상의 연구가 발표되었습니다. 펜실베이니아 대학교에서 tDCS 실험에 관련된 131명의 피험자에 대한 최근 발표된 안전성 및 내약성 연구에서. 중대한 부작용은 발생하지 않았습니다. 따끔거림(76%), 가려움증(68%), 작열감(54%), 통증(25%) 등의 경미한 부작용이 일반적으로 보고되었습니다. 직접 전류 자극은 현재 FDA의 두개외 사용에 대해 승인되었으며, 기분 장애 및 만성 통증 관리를 위한 두개골 자극(tDCS)에 대한 FDA 적용이 진행 중입니다. 현재 tDCS를 중요하지 않거나 최소한의 위험 장치로 간주하는 두개골 응용 프로그램(PI의 이전 승인 프로토콜 포함)에 tDCS를 사용하는 많은 임상 프로토콜이 있습니다(첨부 문서 참조).

그림 1: tDCS 유도 흥분성 감소의 원리. (왼쪽) 음극 tDCS는 체세포막을 과분극시키는 외향 피질 전류를 발생시킵니다. 이것은 차례로 흥분성을 감소시킵니다. Anodal은 반대 효과가 있습니다. HD-tDCS 기술은 단방향 편광(음극/감소된 흥분성만)과 작은 피질 대상의 자극을 허용합니다. 따라서 잘 확립된 DC 제어 메커니즘과 tDCS의 안전성을 활용하면서 HD-tDCS를 통해 처음으로 발작 제어를 위한 표적 과분극을 탐색할 수 있습니다. (오른쪽) 수십 년간의 연구에서 확립된 바와 같이(Purpura 및 McMurty, 1965의 오른쪽 패널) DC 전류는 발화를 억제하는 음극 자극과 함께 특정 방향으로 신경 발화를 즉시 조절하고 간질 활동(아래)을 조절합니다.

tDCS 장점: tDCS 장치는 저렴하고 가볍습니다. 전기 공급은 기존의 9볼트 배터리에서 파생될 수 있습니다. 두피 전극은 몇 초 안에 고정할 수 있습니다. tDCS는 급성 부상 환자의 소생에 필요할 수 있는 것과 같은 다른 치료법과 쉽게 결합할 수 있습니다. tDCS는 현재 과도한 피질 흥분성이 질병 과정의 두드러진 특징이며 신경 억제가 도움이 될 수 있는 간질 치료제로 조사 중입니다. 따라서 SE의 경우 tDCS는 저체온증 또는 신경 활동의 약리학적 억제와 유사한 실용적인 치료 옵션을 제공할 수 있지만 급성 발작 또는 다른 형태의 뇌 손상 설정에서 쉽고 빠르고 집중적으로 적용할 수 있는 이점이 있습니다.

그림 2: 배터리 구동 기본 장치, HD 전극 및 캡을 포함하는 Soterix Medical Inc.(SMI) HD-tDCS 시스템. 이 시스템은 임상 시험에서 검증되었으며 FDA에 의해 중요하지 않은 위험으로 지정되었습니다. SMI는 EEG 헤드기어에 통합되도록 설계할 수 있는 맞춤형 HD 전극 및 "컵"을 개발합니다. EASYcap 헤드기어는 4x1 HD 전극 몽타주로 표시됩니다. 전극 기록(채워진 원)에 10/20 시스템을 사용하면 HD 전극(열린 원)의 위치 지정을 위한 인터레이스 사이트가 가능합니다. EASYcap은 다양한 성인용 및 소아용 크기를 제공합니다. 이 시스템은 휴대가 가능하고 간단하게 배치할 수 있으며 EEG와 통합하거나 피사체가 움직이는 동안에도 사용할 수 있습니다.

1.2 전임상 데이터 간질의 만성 치료에 초점을 맞춘 음극 tDCS의 최근 임상 연구는 tDCS가 간헐적으로 전달될 때 가벼운 항간질 효과를 나타냅니다. interictal tDCS 응용 프로그램의 근거는 자극(가소성)보다 오래 지속되는 tDCS 효과에 대한 의존입니다. 초기 동물 및 임상 연구의 결과가 이러한 가소성 기반 접근법이 추가 고려를 필요로 한다고 제안하지만, 여기에서 연구자들은 DC 전류의 잘 확립된 급성 효과를 이용할 것을 제안합니다. 따라서 우리의 접근 방식에서 기계적으로 혁신적인 것은 DC 분극의 강력한 급성 효과를 활용하는 것입니다(Durand 2001; Kabakov 2012). 난치성 부분 발병 간질은 약한 DC에 의해 즉시 억제될 것으로 예상되는 뇌의 과흥분성(절편 모델과 유사)의 지속적인 상태를 나타냅니다.

HD-tDCS(High Definition Transcranial Direct Current Stimulation)는 안전성과 내약성 프로파일이 확립되어 있으며 기분 장애, 만성 통증, 뇌졸중 후 운동 장애와 같은 여러 신경계 질환 상태의 치료를 위해 임상 분야에 진입하고 있습니다. 여기서 환자는 피질 흥분성의 초점 조절로부터 혜택을 받을 수 있습니다. HD-tDCS에 대한 소수의 피험자에서 유사한 내약성 데이터가 있었습니다(Minhas 2010). 일부 피험자는 치료 후 몇 시간 내에 해결되는 피부 자극 또는 발적을 경험할 수 있습니다. 그러나 HD 전극당 1mA에서 우리 손에서는 지속적인 피부 자극(>24h)이 장기간 연구(N>40)에서도 관찰된 적이 없습니다(N>100). 표준 및 HD-tDCS 치료를 모두 받은 많은 환자들은 전해질 젤이 식염수에 적신 패드에 비해 피부와 더 잘 접촉하기 때문에 HD-tDCS에서 감각이 덜하다고 보고합니다(Kuo et al). 실제로 제안된 연구에 대한 NSR 지정은 FDA에서 획득했습니다(지원 문서 참조)..

우리 그룹과 다른 사람들의 최근 연구는 tDCS 실험을 쥐 발작 모델의 전임상 실험으로 확장했으며 tDCS를 사용한 전기 제어가 진행 중인 발작을 중단하고 관련 뇌 손상을 감소시킨다는 것을 입증했습니다. 여기에서 조사자들은 이 기술의 억제 변형인 음극 HD-tDCS(그림 2)를 적용하여 특히 피질 흥분성을 억제하고 빈번한 초점 발병 발작을 보이는 잘 선택된 환자 그룹에서 발작을 종료할 것을 제안합니다.

그림 3: HD-tDCS 4x1-링 배치와 기존 tDCS(왼쪽) 고해상도 개별 유한 요소 모델 FEM 컴퓨터 시뮬레이션을 사용한 신경조절 초점 비교. (상단) 대형 "스펀지" 패드 전극이 있는 기존의 tDCS는 양방향성(탈분극/활성 및 과분극/억제 영역 모두)인 확산 및 무초점 뇌 자극을 초래합니다. (하단) 대조적으로 HD-tDCS 링 자극은 고도로 표적화된 피질 영역 자극을 초래합니다. 전극 바로 아래에서 이것은 단방향입니다(과분극만 해당). HD-tDCS로 달성한 이러한 개선 사항은 이 제안의 임상 목표와 매우 관련이 있습니다.