Estimulación de corriente directa transcraneal catódica de alta definición para el tratamiento de la epilepsia refractaria de inicio parcial (HD-TDCS)

1 Introducción Este documento es un protocolo para un estudio de investigación en seres humanos. Este estudio se llevará a cabo de acuerdo con las normas de investigación del gobierno de los EE. UU., las normas internacionales aplicables de Buenas Prácticas Clínicas y las políticas y procedimientos de investigación institucionales.

1.1 Antecedentes Focal El estado epiléptico (FSE) se caracteriza por convulsiones prolongadas, automantenidas y anatómicamente discretas que duran más de una hora (a veces hasta días o semanas) y que se asocian con un comportamiento neurológico definible (Schomer 2005 ). Los síntomas en FSE pueden variar según la función del área del cerebro afectada, pueden variar en la descarga y pueden ser tan simples como un movimiento repetitivo de las extremidades como se ve en la epilepsia parcial continua (EPC), o tan sutiles como la incapacidad para escribir un comando o nombrar un objeto. Se estima que la prevalencia de EPC es de 1 por millón (Cockerell 1996). Una gran proporción de los episodios de FSE son el resultado de una lesión neurológica aguda, como un accidente cerebrovascular o una hemorragia, aunque, a veces, la causa de la FSE sigue sin conocerse. El tratamiento de FSE debe comenzar inmediatamente después de su reconocimiento utilizando protocolos de tratamiento predefinidos. El objetivo del tratamiento es la terminación rápida de la convulsión para minimizar los efectos agudos y crónicos de esta emergencia y permitir la evaluación y el tratamiento rápidos del desencadenante subyacente (Loddenkemper 2011).

Además, los pacientes pueden sufrir epilepsia refractaria de inicio parcial y sufrir convulsiones frecuentes a pesar de maximizar la terapia médica, lo que puede ponerlos en mayor riesgo de tener FSE o EPC.

Sin embargo, muchos casos de FSE, EPC y epilepsia refractaria de inicio parcial que son resistentes a la farmacoterapia y requieren tratamiento no farmacológico.

En consecuencia, los investigadores proponen un ensayo clínico de fase 1 para probar la seguridad y la tolerabilidad de la estimulación de corriente continua transcraneal de alta definición (HD-tDCS), una tecnología no invasiva con la capacidad de suprimir las convulsiones en pacientes con convulsiones de inicio parcial frecuentes y, finalmente, FSE. o EPC. Los investigadores planean usar el dispositivo Soterix HD-tDCS. El dispositivo es una fuente controlada por corriente que genera una corriente de salida constante. En otras palabras, el dispositivo mantiene automáticamente una corriente de salida constante al disminuir o aumentar el voltaje de salida necesario siempre que no supere el voltaje de cumplimiento del dispositivo, lo que proporciona una medida de seguridad adicional.

El dispositivo HD-tDCS presenta un riesgo no significativo porque

1. El dispositivo no es un implante con potencial de riesgo grave para la salud, la seguridad o el bienestar del sujeto.
2. El dispositivo no está destinado a apoyar o mantener la vida humana con un riesgo potencial grave para la seguridad de la salud o el bienestar del sujeto.
3. El dispositivo no es para un uso sustancial en el diagnóstico, la curación, la mitigación o el tratamiento de enfermedades ni en la prevención del deterioro de la salud humana con el potencial de un riesgo grave para la seguridad de la salud o el bienestar del sujeto.
4. De lo contrario, el dispositivo no presenta un riesgo grave para la seguridad de la salud o el bienestar de un sujeto.

Los investigadores anticipan que este será un paso hacia una eventual aplicación más amplia de HD-tDCS.

Conceptos básicos de tDCS: tDCS es un método indoloro y seguro para la estimulación cerebral focal. tDCS se basa en observaciones de décadas de que el disparo neuronal está modulado por corriente eléctrica continua (CC) de baja amplitud. Específicamente, cuando se aplica a la corteza cerebral, la CC catódica inhibe el disparo neuronal. Los mecanismos por los cuales la CC catódica reduce la descarga neuronal probablemente se relacionen con la hiperpolarización de la membrana del soma que ocurre cuando las dendritas apicales de la neurona se orientan hacia el cátodo en un campo eléctrico constante. La aplicación práctica de tDCS es simple: la CC de baja amplitud se administra a través de electrodos anchos en el cuero cabelludo (por lo general, esponjas saturadas con solución salina) de modo que la corteza cerebral se expone a la CC catódica debajo de uno de los electrodos; los electrodos restantes (ánodos) se pueden colocar en cualquier otro lugar del cuerpo, o como se propone a continuación, circunferencialmente alrededor del cátodo. Los métodos tDCS también se han adaptado recientemente a ratas para trabajos experimentales con modelos de enfermedades (Rotenberg 2008; Kabakov 2012). Se han publicado más de 600 estudios usando tDCS estándar sin eventos adversos significativos. En un estudio de seguridad y tolerabilidad publicado recientemente en 131 sujetos involucrados en experimentos tDCS en la Universidad de Pensilvania. no se produjeron eventos adversos significativos. Con efectos secundarios leves comúnmente informados de hormigueo (76 %), picazón (68 %), ardor (54 %) y dolor (25 %). La estimulación con corriente eléctrica directa está actualmente aprobada por la FDA para uso extracraneal, las solicitudes de la FDA para la estimulación craneal (tDCS) para el tratamiento del trastorno del estado de ánimo y el dolor crónico están en curso. Actualmente, ha habido una serie de protocolos clínicos que usan tDCS para aplicaciones craneales (incluidos los protocolos anteriores aprobados del PI), que han considerado a tDCS como un dispositivo de riesgo mínimo o no significativo (consulte la documentación adjunta).

Figura 1: Principio de reducción de la excitabilidad inducida por tDCS. (izquierda) La tDCS catódica da como resultado una corriente cortical dirigida hacia el exterior, que hiperpolariza las membranas de las células somáticas. Esto a su vez, reduce la excitabilidad. El ánodo tiene efectos opuestos. La tecnología HD-tDCS permite la polarización unidireccional (solo excitabilidad catódica/reducida), así como la estimulación de un objetivo cortical pequeño. Por lo tanto, mientras aprovecha los mecanismos bien establecidos de control de CC y la seguridad de tDCS, HD-tDCS nos permite explorar, por primera vez, la hiperpolarización dirigida para el control de las convulsiones. (derecha) Como se estableció durante décadas de investigación (en el panel derecho de Purpura y McMurty, 1965), la corriente continua modula instantáneamente el disparo neuronal en una dirección específica con estimulación catódica que suprime el disparo, así como la actividad epileptiforme (abajo).

Ventajas de tDCS: Las unidades tDCS son económicas y livianas. El suministro eléctrico se puede derivar de baterías convencionales de 9 voltios. Los electrodos del cuero cabelludo se pueden sujetar en segundos. La tDCS se puede combinar fácilmente con otras terapias, como las que pueden ser necesarias para la reanimación de un paciente con lesiones agudas. La tDCS se encuentra actualmente bajo investigación como tratamiento para la epilepsia, donde el exceso de excitabilidad cortical es una característica destacada del proceso de la enfermedad y donde la inhibición neuronal puede ser beneficiosa. Por lo tanto, para SE, tDCS puede ofrecer una opción terapéutica práctica análoga a la hipotermia o la supresión farmacológica de la actividad neuronal pero con el beneficio de una aplicación fácil, rápida y focal en el contexto de una convulsión aguda u otra forma de lesión cerebral.

Figura 2: Sistema HD-tDCS de Soterix Medical Inc. (SMI) que incluye la unidad base alimentada por batería, los electrodos HD y la tapa. El sistema ha sido validado en ensayos clínicos y designado como riesgo no significativo por la FDA. SMI desarrolla electrodos HD personalizados y "copas" que pueden diseñarse para integrarse en el casco EEG. El arnés EASYcap se muestra con un montaje de electrodos HD 4x1. El uso del sistema 10/20 para el registro de electrodos (círculo lleno) permite el sitio entrelazado para el posicionamiento de los electrodos HD (círculos abiertos). El EASYcap proporciona una gama de tamaños para adultos y pediátricos. El sistema es portátil, se puede implementar de manera simple e incluso integrarse con EEG o usarse mientras el sujeto se está moviendo.

1.2 Datos preclínicos Los estudios clínicos recientes de la tDCS catódica que se centraron en el tratamiento crónico de la epilepsia muestran un efecto antiepiléptico leve cuando la tDCS se administra de forma interictal. El fundamento detrás de la aplicación de tDCS interictal es la confianza en los efectos de tDCS que duran más que la estimulación (plasticidad). Aunque los resultados de los primeros estudios clínicos y en animales sugieren que un enfoque basado en la plasticidad merece una mayor consideración, aquí, los investigadores proponen explotar los efectos agudos bien establecidos de las corrientes de CC. Por lo tanto, lo que es mecánicamente innovador en nuestro enfoque es aprovechar el fuerte efecto agudo de la polarización de CC (Durand 2001; Kabakov 2012). La epilepsia de inicio parcial refractaria representa un estado sostenido de hiperexcitabilidad cerebral (análogo a los modelos de corte), que se espera que sea suprimido instantáneamente por DC débil.

La estimulación de corriente continua transcraneal de alta definición (HD-tDCS) tiene un perfil de seguridad y tolerabilidad establecido y está entrando en el campo clínico para el tratamiento de una serie de estados de enfermedad neurológica, como el trastorno del estado de ánimo y el dolor crónico, y el déficit motor posterior al accidente cerebrovascular. donde los pacientes pueden beneficiarse de la modulación focal de la excitabilidad cortical. Ha habido datos de tolerabilidad similares en un pequeño número de sujetos para HD-tDCS (Minhas 2010). Algunos sujetos pueden experimentar irritación o enrojecimiento de la piel después del tratamiento que se resuelve en unas horas. Sin embargo, en nuestras manos a 1 mA por electrodos HD, nunca se han observado irritaciones cutáneas duraderas (> 24 h) (N> 100) incluso en estudios prolongados (N> 40). Muchos pacientes que han recibido tratamientos estándar y HD-tDCS informan menos sensaciones con HD-tDCS, probablemente porque el gel de electrolitos produce un mejor contacto con la piel en comparación con las almohadillas empapadas en solución salina (Kuo et al). De hecho, la FDA obtuvo una designación NSR para el estudio propuesto (consulte los documentos de respaldo).

Estudios recientes de nuestro grupo y otros han extendido los experimentos de tDCS a experimentos preclínicos en modelos de convulsiones de ratas y demostraron que el control eléctrico con tDCS aborta las convulsiones en curso y reduce la lesión cerebral asociada. Aquí, los investigadores proponen aplicar HD-tDCS catódico (Fig. 2), la variante inhibitoria de esta tecnología, específicamente para suprimir la excitabilidad cortical y terminar con las convulsiones en un grupo bien seleccionado de pacientes que presentan convulsiones de inicio focal frecuente.

Figura 3: Comparación de la focalidad de la neuromodulación utilizando el despliegue HD-tDCS 4x1-Ring frente al tDCS convencional (izquierda) Simulaciones por ordenador FEM de modelo de elementos finitos individualizados de alta resolución. (arriba) tDCS convencional con grandes electrodos de almohadilla de "esponja" da como resultado una estimulación cerebral difusa y no focal, que es bidireccional (regiones despolarizadas/activadas e hiperpolarizadas/inhibidas). (abajo) Por el contrario, la estimulación del anillo HD-tDCS da como resultado una estimulación del área cortical altamente específica. Directamente debajo de los electrodos, esto es unidireccional (solo hiperpolarización). Estas mejoras logradas con HD-tDCS son muy relevantes para los objetivos clínicos de esta propuesta.