Stimolazione catodica transcranica a corrente continua ad alta definizione per il trattamento dell'epilessia ad esordio parziale refrattaria (HD-TDCS)

1 Introduzione Questo documento è un protocollo per uno studio di ricerca sull'uomo. Questo studio deve essere condotto in conformità con le normative sulla ricerca del governo degli Stati Uniti e gli standard internazionali applicabili di buona pratica clinica e le politiche e procedure di ricerca istituzionale.

1.1 Contesto Lo stato epilettico focale (FSE) è caratterizzato da crisi prolungate, autosufficienti e anatomicamente discrete che durano più di un'ora (a volte fino a giorni o settimane) e che sono associate a un comportamento neurologico definibile (Schomer 2005 ). I sintomi nella FSE possono variare a seconda della funzione dell'area cerebrale interessata, possono variare nella scarica e possono essere semplici come un movimento ripetitivo degli arti come si vede nell'epilessia parziale continua (EPC), o sottili come l'incapacità di scrivere un comando o nominare un oggetto. La prevalenza di EPC è stimata in 1 su un milione (Cockerell 1996). Un'ampia percentuale di episodi di FSE è il risultato di un danno neurologico acuto come ictus o emorragia, sebbene, a volte, la causa di FSE rimanga sconosciuta. Il trattamento della FSE dovrebbe iniziare prontamente dopo il suo riconoscimento utilizzando protocolli di trattamento predefiniti. L'obiettivo del trattamento è la rapida cessazione della crisi per ridurre al minimo gli effetti acuti e cronici di questa emergenza e per consentire la tempestiva valutazione e gestione del precipitante sottostante (Loddenkemper 2011).

Inoltre, i pazienti possono soffrire di epilessia ad esordio parziale refrattaria e soffrire di frequenti convulsioni nonostante la massimizzazione della terapia medica, che può esporli a un rischio più elevato di avere FSE o EPC.

Eppure molti casi di FSE, EPC ed epilessia ad esordio parziale refrattaria che è resistente alla farmacoterapia e richiedono un trattamento non farmacologico.

Di conseguenza, gli investigatori propongono uno studio clinico di fase 1 per testare la sicurezza e la tollerabilità della stimolazione transcranica a corrente continua ad alta definizione (HD-tDCS), una tecnologia non invasiva con la capacità di sopprimere le convulsioni in pazienti con frequenti crisi parziali e, infine, FSE o EPC. Gli investigatori intendono utilizzare il dispositivo Soterix HD-tDCS. Il dispositivo è una sorgente controllata in corrente che genera una corrente di uscita costante. In altre parole, il dispositivo mantiene automaticamente la corrente di uscita costante diminuendo o aumentando la tensione di uscita necessaria fintanto che non supera la tensione di conformità del dispositivo, il che fornisce una misura di sicurezza aggiuntiva.

Il dispositivo HD-tDCS rappresenta un rischio non significativo perché

1. Il dispositivo non è un impianto con potenziale rischio grave per la salute, la sicurezza o il benessere del soggetto
2. Il dispositivo non è previsto per l'uso a sostegno o sostegno della vita umana con potenziale rischio per la salute, la sicurezza o il benessere del soggetto
3. Il dispositivo non è destinato a un uso sostanziale per la diagnosi, la cura, l'attenuazione o il trattamento di malattie o per prevenire in altro modo danni alla salute umana con un potenziale rischio grave per la salute, la sicurezza o il benessere del soggetto
4. Il dispositivo non presenta altrimenti un grave rischio per la salute, la sicurezza o il benessere di un soggetto.

I ricercatori prevedono che questo sarà un passo verso un'eventuale più ampia applicazione dell'HD-tDCS.

Nozioni di base sulla tDCS: la tDCS è un metodo indolore e sicuro per la stimolazione cerebrale focale. tDCS si basa su osservazioni vecchie di decenni secondo cui l'attivazione neuronale è modulata dalla corrente elettrica continua (DC) di bassa ampiezza. Nello specifico, quando applicato alla corteccia cerebrale, la DC catodica inibisce l'attivazione neuronale. I meccanismi mediante i quali la DC catodica riduce l'attivazione neuronale probabilmente si riferiscono all'iperpolarizzazione della membrana del soma che si verifica quando i neuroni dei dendriti apicali sono orientati verso il catodo in un campo elettrico costante. L'applicazione pratica della tDCS è semplice: la DC a bassa ampiezza viene somministrata tramite ampi elettrodi del cuoio capelluto (tipicamente spugne sature di soluzione salina) in modo tale che la corteccia cerebrale sia esposta alla DC catodica sotto uno degli elettrodi - i restanti elettrodi (anodali) possono essere posizionati in qualsiasi altro punto del corpo, o come proposto di seguito, circonferenzialmente attorno al catodo. Anche i metodi tDCS sono stati recentemente adattati ai ratti per il lavoro sperimentale con modelli di malattia (Rotenberg 2008; Kabakov 2012). Sono stati pubblicati oltre 600 studi utilizzando tDCS standard senza eventi avversi significativi. In uno studio sulla sicurezza e tollerabilità recentemente pubblicato su 131 soggetti coinvolti in esperimenti tDCS presso l'Università della Pennsylvania. non si sono verificati eventi avversi significativi. Con effetti collaterali lievi comunemente riportati di formicolio (76%), prurito (68%), bruciore (54%) e dolore (25%). La stimolazione con corrente elettrica diretta è attualmente approvata dalla FDA per uso extracranico, sono in corso le applicazioni FDA per la stimolazione cranica (tDCS) per la gestione dei disturbi dell'umore e del dolore cronico. Attualmente, ci sono stati numerosi protocolli clinici che utilizzano tDCS per applicazioni craniche (inclusi precedenti protocolli approvati del PI), che hanno considerato tDCS un dispositivo a rischio non significativo o minimo (vedere la documentazione allegata).

Figura 1: Principio della riduzione dell'eccitabilità indotta da tDCS. (a sinistra) La tDCS catodica provoca una corrente corticale diretta verso l'esterno, che iperpolarizza le membrane delle cellule somatiche. Questo a sua volta, riduce l'eccitabilità. Anodal ha effetti opposti. La tecnologia HD-tDCS consente la polarizzazione unidirezionale (solo eccitabilità catodica/ridotta) e la stimolazione di un piccolo bersaglio corticale. Pertanto, sfruttando i meccanismi consolidati di controllo DC e sicurezza di tDCS, HD-tDCS ci consente di esplorare, per la prima volta, l'iperpolarizzazione mirata per il controllo delle crisi. (a destra) Come stabilito in decenni di ricerca (sul pannello di destra da Purpura e McMurty, 1965) la corrente CC modula istantaneamente l'attivazione neuronale in una direzione specifica con la stimolazione catodica che sopprime l'attivazione, così come l'attività epilettiforme (sotto).

tDCS Vantaggi: le unità tDCS sono economiche e leggere. L'alimentazione elettrica può essere derivata da batterie convenzionali da 9 volt. Gli elettrodi per il cuoio capelluto possono essere fissati in pochi secondi. tDCS può essere facilmente combinato con altre terapie, come quelle che possono essere necessarie per la rianimazione di un paziente con lesioni acute. tDCS è attualmente oggetto di indagine come trattamento per l'epilessia, dove l'eccesso di eccitabilità corticale è una caratteristica importante del processo patologico e dove l'inibizione neuronale può essere utile. Pertanto, per SE, la tDCS può offrire un'opzione terapeutica pratica analoga all'ipotermia o alla soppressione farmacologica dell'attività neuronale, ma con il vantaggio di un'applicazione facile, rapida e focale nel contesto di convulsioni acute o altre forme di lesione cerebrale.

Figura 2: Sistema HD-tDCS di Soterix Medical Inc. (SMI) che include unità di base alimentata a batteria, elettrodi HD e cappuccio. Il sistema è stato convalidato in studi clinici e designato come rischio non significativo dalla FDA. SMI sviluppa elettrodi HD personalizzati e "tazze" che possono essere progettati per integrarsi nel copricapo EEG. Il copricapo EASYcap è mostrato con montaggio di elettrodi 4x1 HD. L'utilizzo del sistema 10/20 per la registrazione degli elettrodi (cerchio pieno) consente il sito interlacciato per il posizionamento degli elettrodi HD (cerchi aperti). EASYcap prevede una gamma di taglie per adulti e pediatriche. Il sistema è portatile, può essere implementato semplicemente e persino essere integrato con l'EEG o utilizzato mentre il soggetto è in movimento.

1.2 Dati preclinici Recenti studi clinici sulla tDCS catodica incentrati sul trattamento cronico dell'epilessia mostrano un lieve effetto antiepilettico quando la tDCS viene erogata in modo intercritico. La logica alla base dell'applicazione interictale di tDCS è la dipendenza dagli effetti tDCS che sopravvivono alla stimolazione (plasticità). Sebbene i risultati dei primi studi sugli animali e clinici suggeriscano che un tale approccio basato sulla plasticità meriti ulteriori considerazioni, qui i ricercatori propongono di sfruttare gli effetti acuti ben consolidati delle correnti CC. Pertanto, ciò che è meccanicamente innovativo nel nostro approccio è sfruttare il robusto effetto acuto della polarizzazione DC (Durand 2001; Kabakov 2012). L'epilessia refrattaria a esordio parziale rappresenta uno stato sostenuto di ipereccitabilità cerebrale (analogo ai modelli a fette), che dovrebbe essere immediatamente soppresso da una DC debole.

La stimolazione transcranica a corrente continua ad alta definizione (HD-tDCS) ha un comprovato profilo di sicurezza e tollerabilità e sta entrando nell'arena clinica per il trattamento di una serie di stati patologici neurologici, come disturbi dell'umore e dolore cronico e deficit motorio post-ictus, dove i pazienti possono trarre beneficio dalla modulazione focale dell'eccitabilità corticale. Ci sono stati dati di tollerabilità simili in un piccolo numero di soggetti per HD-tDCS (Minhas 2010). Alcuni soggetti possono avvertire irritazione o arrossamento cutaneo dopo il trattamento che si risolve in poche ore. Tuttavia, nelle nostre mani a 1mA per elettrodi HD, non sono mai state osservate irritazioni cutanee durature (>24h) (N>100) anche in studi prolungati (N>40). Molti pazienti che hanno ricevuto trattamenti standard e HD-tDCS riportano meno sensazioni da HD-tDCS, probabilmente perché il gel elettrolitico produce un migliore contatto con la pelle rispetto ai cuscinetti imbevuti di soluzione salina (Kuo et al). In effetti, la FDA ha ottenuto una designazione NSR per lo studio proposto (vedere i documenti di supporto).

Studi recenti del nostro gruppo e di altri hanno esteso gli esperimenti di tDCS a esperimenti preclinici in modelli di sequestri di ratti e hanno dimostrato che il controllo elettrico con tDCS interrompe le convulsioni in corso e riduce le lesioni cerebrali associate. Qui i ricercatori propongono di applicare l'HD-tDCS catodico (Fig. 2), la variante inibitoria di questa tecnologia, specificamente per sopprimere l'eccitabilità corticale e terminare le crisi in un gruppo ben selezionato di pazienti che dimostrano frequenti crisi ad esordio focale.

Figura 3: Confronto della focalità della neuromodulazione utilizzando la distribuzione HD-tDCS 4x1-Ring rispetto al tDCS convenzionale (a sinistra) Simulazioni al computer FEM del modello di elementi finiti individualizzate ad alta risoluzione. (in alto) La tDCS convenzionale con grandi elettrodi a "spugna" provoca una stimolazione cerebrale diffusa e non focale, che è bidirezionale (regioni sia depolarizzate/attivate che iperpolarizzate/inibite). (in basso) Al contrario, la stimolazione dell'anello HD-tDCS si traduce in una stimolazione dell'area corticale altamente mirata. Direttamente sotto gli elettrodi questo è unidirezionale (solo iperpolarizzazione). Questi miglioramenti ottenuti con HD-tDCS sono molto rilevanti per gli obiettivi clinici di questa proposta.