Teräväpiirtokatodinen transkraniaalinen tasavirtastimulaatio refraktaarisen osittain alkaneen epilepsian hoitoon (HD-TDCS)

1 Johdanto Tämä asiakirja on ihmistutkimuksen protokolla. Tämä tutkimus on suoritettava Yhdysvaltain hallituksen tutkimusmääräysten ja sovellettavien kansainvälisten hyvän kliinisen käytännön standardien sekä instituutioiden tutkimuspolitiikan ja -menettelyjen mukaisesti.

1.1 Taustaa Focal Status epilepticukselle (FSE) on ominaista pitkittynyt, itseään ylläpitävät ja anatomisesti erilliset kohtaukset, jotka kestävät yli tunnin (toisinaan jopa päiviä tai viikkoja) ja jotka liittyvät määriteltävään neurologiseen käyttäytymiseen (Schomer 2005). ). FSE:n oireet voivat vaihdella sairastuneen aivoalueen toiminnan mukaan, vuoto voi vaihdella, ja ne voivat olla niinkin yksinkertaisia ​​kuin toistuva raajan liike, kuten epilepsia partialis continua (EPC) -hoidossa, tai niin hienovaraisia ​​kuin kyvyttömyys kirjoittaa komentoa. tai nimeä esine. EPC:n esiintyvyyden arvioidaan olevan 1 tapaus miljoonasta (Cockerell 1996). Suuri osa FSE-episodeista johtuu akuutista neurologisesta vammasta, kuten aivohalvauksesta tai verenvuodosta, vaikka toisinaan FSE:n syy jää tuntemattomaksi. FSE-hoito tulee aloittaa välittömästi sen tunnistamisen jälkeen käyttämällä ennalta määritettyjä hoitoprotokollia. Hoidon tavoitteena on kohtauksen nopea lopettaminen tämän hätätilanteen akuuttien ja kroonisten vaikutusten minimoimiseksi ja taustalla olevan saostusaineen nopean arvioinnin ja hallinnan mahdollistamiseksi (Loddenkemper 2011).

Lisäksi potilaat voivat kärsiä refraktorisesta osittaisesta epilepsiasta ja kärsiä toistuvista kohtauksista huolimatta maksimoivasta lääkehoidosta, mikä saattaa lisätä heillä FSE:n tai EPC:n riskiä.

Silti monet tapaukset FSE:stä, EPC:stä ja refraktaarisesta osittain alkavasta epilepsiasta, joka on resistentti farmakoterapialle ja vaatii ei-farmakologista hoitoa.

Näin ollen tutkijat ehdottavat vaiheen 1 kliinistä koetta, jolla testataan High Definition Transkraniaalisen tasavirtastimulaation (HD-tDCS) turvallisuutta ja siedettävyyttä. Kyseessä on ei-invasiivinen tekniikka, joka pystyy tukahduttamaan kohtauksia potilailla, joilla on usein osittaisia ​​kohtauksia, ja lopulta FSE. tai EPC. Tutkijat aikovat käyttää Soterix HD-tDCS -laitetta. Laite on virtaohjattu lähde, joka tuottaa vakiolähtövirran. Toisin sanoen laite ylläpitää automaattisesti vakiolähtövirtaa vähentämällä tai lisäämällä tarvittavaa lähtöjännitettä niin kauan kuin se ei ylitä laitteen yhteensopivuusjännitettä, mikä tarjoaa lisäturvatoimenpiteen.

HD-tDCS-laite muodostaa merkityksettömän riskin, koska

1. Laite ei ole implantti, joka voi aiheuttaa vakavan riskin kohteen terveydelle, turvallisuudelle tai hyvinvoinnille
2. Laitetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi ihmiselämän tukemiseksi tai ylläpitämiseksi, mikä voi aiheuttaa vakavan riskin kohteen terveydelle tai hyvinvoinnille
3. Laitetta ei ole tarkoitettu käytettäväksi merkittävässä määrin sairauksien diagnosointiin, parantamiseen, lieventämiseen tai hoitoon tai muuten ehkäisemään ihmisten terveyden heikkenemistä, jotka voivat vaarantaa vakavan riskin kohteen terveydelle tai hyvinvoinnille.
4. Laite ei muuten aiheuta vakavaa riskiä kohteen terveydelle tai hyvinvoinnille.

Tutkijat odottavat, että tämä on askel kohti HD-tDCS:n laajempaa käyttöä.

tDCS Basics: tDCS on kivuton ja turvallinen menetelmä aivojen fokaalistimulaatioon. tDCS perustuu vuosikymmeniä vanhoihin havaintoihin, joiden mukaan hermosolujen laukaisua moduloi matalaamplitudinen sähköinen tasavirta (DC). Erityisesti aivokuoreen levitettynä katodinen DC estää hermosolujen laukaisua. Mekanismit, joilla katodinen DC vähentää hermosolujen laukaisua, liittyvät todennäköisesti soomakalvon hyperpolarisaatioon, joka tapahtuu, kun apikaaliset dendriittihermosolut ovat suunnattuina katodia kohti jatkuvassa sähkökentässä. tDCS:n käytännön sovellus on yksinkertainen: matalan amplitudin tasavirtaa annetaan leveiden päänahan elektrodien (tyypillisesti suolaliuoksella kyllästetyt sienet) kautta siten, että aivokuori altistuu katodiselle tasavirralle yhden elektrodin alla - loput (anodi)elektrodit voidaan sijoittaa. missä tahansa muualla kehossa tai alla ehdotetulla tavalla, kehän suuntaisesti katodin ympärillä. tDCS-menetelmiä on äskettäin sovellettu myös rotille sairausmallien kokeelliseen työhön (Rotenberg 2008; Kabakov 2012). Yli 600 tutkimusta on julkaistu käyttämällä tavanomaista tDCS:ää ilman merkittäviä haittatapahtumia. Äskettäin julkaistussa turvallisuus- ja siedettävyystutkimuksessa 131 henkilöllä, jotka osallistuivat tDCS-kokeisiin Pennsylvanian yliopistossa. mitään merkittäviä haittatapahtumia ei esiintynyt. Yleisesti raportoituja lieviä sivuvaikutuksia ovat pistely (76 %), kutina (68 %), polttaminen (54 %) ja kipu (25 %). Tasasähköstimulaatio on tällä hetkellä FDA:n hyväksymä ekstrakraniaaliseen käyttöön, FDA-sovellukset kallon stimulaatioon (tDCS) mielialahäiriöiden ja kroonisen kivun hallintaan ovat käynnissä. Tällä hetkellä on olemassa useita kliinisiä protokollia, joissa on käytetty tDCS:ää kallon sovelluksiin (mukaan lukien PI:n aiemmat hyväksytyt protokollat), joissa tDCS:n on katsottu olevan merkityksetön tai minimaalisen riskin laite (katso liitteenä oleva dokumentaatio).

Kuva 1: tDCS:n indusoiman heräävyyden vähenemisen periaate. (vasemmalla) Katodinen tDCS johtaa ulospäin suuntautuvaan kortikaalivirtaan, joka hyperpolarisoi somaattiset solukalvot. Tämä puolestaan ​​vähentää jännitystä. Anodilla on päinvastaiset vaikutukset. HD-tDCS-tekniikka mahdollistaa yksisuuntaisen polarisaation (vain katodinen/alennettu kiihtyvyys) sekä pienen aivokuoren kohteen stimulaation. Näin ollen HD-tDCS:n avulla voimme tutkia ensimmäistä kertaa kohdennettua hyperpolarisaatiota kohtausten hallinnassa, samalla kun hyödynnämme vakiintuneita DC-hallinnan mekanismeja ja tDCS:n turvallisuutta. (oikealla) Kuten vuosikymmeniä kestäneen tutkimuksen aikana on todettu (oikealla paneelilla Purpura ja McMurty, 1965), tasavirta moduloi välittömästi hermosolujen laukaisua suuntaspesifisellä tavalla katodistimulaatiolla, joka vaimentaa laukaisua sekä epileptimuotoista aktiivisuutta (alla).

tDCS-edut: tDCS-yksiköt ovat edullisia ja kevyitä. Sähkönsyöttö voidaan saada tavanomaisista 9 voltin akuista. Päänahan elektrodit voidaan kiinnittää sekunneissa. tDCS voidaan helposti yhdistää muihin hoitoihin, kuten niihin, joita voidaan tarvita akuutisti loukkaantuneen potilaan elvyttämiseen. tDCS:ää tutkitaan parhaillaan epilepsian hoitona, jossa liiallinen aivokuoren kiihtyvyys on sairausprosessin näkyvä piirre ja jossa hermosolujen esto voi olla hyödyllistä. Siten SE:lle tDCS voi tarjota käytännöllisen terapeuttisen vaihtoehdon, joka on analoginen hypotermian tai neuronaalisen aktiivisuuden farmakologisen suppression kanssa, mutta helpon, nopean ja fokusoivan käytön edun akuutin kohtauksen tai muun aivovaurion muodon yhteydessä.

Kuva 2: Soterix Medical Inc. (SMI) HD-tDCS-järjestelmä, joka sisältää akkukäyttöisen perusyksikön, HD-elektrodit ja kannen. Järjestelmä on validoitu kliinisissä tutkimuksissa, ja FDA on määrittänyt sen ei-merkittäväksi riskiksi. SMI kehittää mukautettuja HD-elektrodeja ja "kuppeja", jotka voidaan suunnitella integroitaviksi EEG-päähineisiin. EASYcap-pääremmit esitetään 4x1 HD-elektrodimontauksella. 10/20-järjestelmän käyttäminen elektrodien tallentamiseen (täytetty ympyrä) mahdollistaa lomitetun paikan HD-elektrodien sijoittamiseen (avoimet ympyrät). EASYcap tarjoaa erilaisia ​​aikuisten ja lasten kokoja. Järjestelmä on kannettava, se voidaan ottaa käyttöön yksinkertaisesti, ja se voidaan jopa integroida EEG:hen tai käyttää kohteen liikkuessa.

1.2 Prekliiniset tiedot Tuoreet katodisen tDCS:n kliiniset tutkimukset, jotka keskittyivät epilepsian krooniseen hoitoon, osoittavat lievää epilepsiaa estävää vaikutusta, kun tDCS:ää annetaan interiktaalisesti. Interiktaalisen tDCS-sovelluksen taustalla on riippuvuus tDCS-vaikutuksista, jotka kestävät stimulaation (plastisuuden). Vaikka tulokset varhaisista eläintutkimuksista ja kliinisistä tutkimuksista viittaavat siihen, että tällainen plastisuuteen perustuva lähestymistapa vaatii lisäharkintaa, tässä tutkijat ehdottavat tasavirtavirtojen vakiintuneiden akuuttien vaikutusten hyödyntämistä. Siten mekaanisesti innovatiivista lähestymistapamme on DC-polarisaation voimakkaan akuutin vaikutuksen hyödyntäminen (Durand 2001; Kabakov 2012). Refraktorinen osittainen alkava epilepsia edustaa jatkuvaa aivojen yliherkkyyden tilaa (analogisesti viipalomalleihin), jonka odotetaan välittömästi tukahduttavan heikon DC:n vaikutuksesta.

Teräväpiirto transkraniaalisella tasavirtastimulaatiolla (HD-tDCS) on vakiintunut turvallisuus- ja siedettävyysprofiili, ja se on tulossa kliiniselle areenalle useiden neurologisten sairauksien, kuten mielialahäiriöiden ja kroonisten kipujen sekä aivohalvauksen jälkeisen motorisen vajaatoiminnan, hoidossa. jossa potilaat voivat hyötyä aivokuoren kiihottumisen fokaalista modulaatiosta. Pienellä määrällä HD-tDCS:n koehenkilöitä on saatu samanlaisia ​​siedettävyystietoja (Minhas 2010). Jotkut koehenkilöt voivat kokea ihoärsytystä tai punoitusta hoidon jälkeen, joka häviää muutamassa tunnissa. Käsissämme 1 mA HD-elektrodia kohden ei kuitenkaan ole koskaan havaittu kestäviä ihoärsytystä (>24h) (N>100) edes pitkittyneissä tutkimuksissa (N>40). Monet potilaat, jotka ovat saaneet sekä tavallista että HD-tDCS-hoitoa, raportoivat vähemmän tuntemuksista HD-tDCS:stä, mikä todennäköisesti johtuu siitä, että elektrolyyttigeeli tuottaa paremman kosketuksen ihoon verrattuna suolaliuoksella kasteltuihin tyynyihin (Kuo et al.). FDA on todellakin saanut ehdotetun tutkimuksen NSR-merkinnän (katso tukiasiakirjat).

Ryhmämme ja muiden viimeaikaiset tutkimukset ovat laajentaneet tDCS-kokeet prekliinisiin kokeisiin rotan kohtausmalleilla ja osoittaneet, että sähköinen ohjaus tDCS:llä keskeyttää jatkuvat kohtaukset ja vähentää niihin liittyviä aivovaurioita. Tässä tutkijat ehdottavat katodista HD-tDCS:ää (kuva 2), tämän tekniikan inhiboivaa muunnelmaa, erityisesti aivokuoren kiihtymisen vaimentamiseen ja kohtausten lopettamiseen hyvin valitussa potilasryhmässä, jolla on usein fokaalialkuisia kohtauksia.

Kuva 3: Neuromodulaation fokusoinnin vertailu käyttämällä HD-tDCS 4x1-Ring -asennusta verrattuna perinteiseen tDCS:ään (vasemmalla) Korkean resoluution yksilöidyt elementtimallin FEM-tietokonesimulaatiot. (yläosa) Perinteinen tDCS, jossa on suuret "sieni" elektrodit, johtaa diffuusiin ja ei-fokaaliseen aivostimulaatioon, joka on kaksisuuntaista (sekä depolarisoidut/aktivoidut että hyperpolarisoidut/inhiboidut alueet). (alhaalla) Sitä vastoin HD-tDCS-rengasstimulaatio johtaa tarkasti kohdistettuun aivokuoren alueen stimulaatioon. Suoraan elektrodien alla tämä on yksisuuntaista (vain hyperpolarisaatio). Nämä HD-tDCS:llä saavutetut parannukset ovat erittäin tärkeitä tämän ehdotuksen kliinisten tavoitteiden kannalta.