Katodická transkraniální stejnosměrná stimulace s vysokým rozlišením pro léčbu refrakterní epilepsie s částečným začátkem (HD-TDCS)

1 Úvod Tento dokument je protokolem pro výzkumnou studii na lidech. Tato studie má být provedena v souladu s vládními výzkumnými předpisy USA a platnými mezinárodními standardy správné klinické praxe a institucionálními výzkumnými politikami a postupy.

1.1 Základní fokální status epilepticus (FSE) je charakterizován prodlouženými, soběstačnými a anatomicky diskrétními záchvaty, které trvají déle než jednu hodinu (někdy i dny nebo týdny) a které jsou spojeny s definovatelným neurologickým chováním (Schomer 2005 ). Příznaky u FSE se mohou lišit podle funkce postižené oblasti mozku, mohou se lišit ve výtocích a mohou být tak jednoduché jako opakující se pohyby končetiny, jak je vidět u epilepsie parciální continua (EPC), nebo tak jemné jako neschopnost napsat příkaz nebo pojmenujte objekt. Prevalence EPC se odhaduje na 1 na milion (Cockerell 1996). Velká část epizod FSE je důsledkem akutního neurologického poškození, jako je mrtvice nebo krvácení, i když někdy zůstává příčina FSE neznámá. Léčba FSE by měla začít okamžitě po jejím rozpoznání pomocí předem definovaných léčebných protokolů. Cílem léčby je rychlé ukončení záchvatu, aby se minimalizovaly akutní a chronické účinky této mimořádné události a umožnilo se rychlé posouzení a zvládnutí základního precipitantu (Loddenkemper 2011).

Kromě toho mohou pacienti trpět refrakterní parciální epilepsií a trpět častými záchvaty navzdory maximalizaci léčebné terapie, což je může vystavit vyššímu riziku, že budou mít FSE nebo EPC.

Přesto mnoho případů FSE, EPC a refrakterní parciální epilepsie, která je rezistentní vůči farmakoterapii a vyžaduje nefarmakologickou léčbu.

V souladu s tím vyšetřovatelé navrhují klinickou studii fáze 1, aby otestovali bezpečnost a snášenlivost transkraniální stimulace přímým proudem s vysokým rozlišením (HD-tDCS), neinvazivní technologie se schopností potlačit záchvaty u pacientů s častými parciálními záchvaty a případně FSE. nebo EPC. Vyšetřovatelé plánují použít zařízení Soterix HD-tDCS. Zařízení je proudově řízený zdroj, který generuje konstantní výstupní proud. Jinými slovy, zařízení automaticky udržuje konstantní výstupní proud snížením nebo zvýšením potřebného výstupního napětí, pokud nepřekročí napětí vyhovující zařízení, což poskytuje další bezpečnostní opatření.

Zařízení HD-tDCS představuje nevýznamné riziko, protože

1. Zařízení není implantát s potenciálem vážného rizika pro zdraví, bezpečnost nebo blaho subjektu
2. Zařízení není určeno k použití podporující nebo udržující lidský život s potenciálem vážného ohrožení bezpečnosti zdraví nebo blaha subjektu
3. Zařízení není určeno pro podstatné použití při diagnostice, léčení, zmírňování nebo léčení nemocí nebo jiné prevenci poškození lidského zdraví s potenciálem vážného rizika pro zdravotní bezpečnost nebo blaho subjektu.
4. Zařízení jinak nepředstavuje vážné riziko pro zdravotní bezpečnost nebo pohodu subjektu.

Vyšetřovatelé předpokládají, že to bude krok směrem k případné širší aplikaci HD-tDCS.

tDCS Základy: tDCS je bezbolestná a bezpečná metoda pro fokální stimulaci mozku. tDCS je založeno na desetiletích starých pozorováních, že neuronální spouštění je modulováno elektrickým stejnosměrným proudem s nízkou amplitudou (DC). Konkrétně, když je aplikován na mozkovou kůru, katodický DC inhibuje neuronální palbu. Mechanismy, jimiž katodický stejnosměrný proud snižuje pálení neuronů, pravděpodobně souvisí s hyperpolarizací soma membrány, ke které dochází, když jsou apikální dendritické neurony orientovány směrem ke katodě v konstantním elektrickém poli. Praktická aplikace tDCS je jednoduchá: DC s nízkou amplitudou se podává pomocí širokých elektrod na hlavě (typicky houby nasycené fyziologickým roztokem), takže mozková kůra je vystavena katodickému DC pod jednou z elektrod – zbývající (anodální) elektrody lze umístit kdekoli jinde na těle, nebo jak je navrženo níže, po obvodu katody. Metody tDCS byly také nedávno adaptovány na potkany pro experimentální práci s modely onemocnění (Rotenberg 2008; Kabakov 2012). Bylo publikováno více než 600 studií používajících standardní tDCS bez významných nežádoucích účinků. V nedávno zveřejněné studii bezpečnosti a snášenlivosti na 131 subjektech zapojených do experimentů tDCS na University of Pennsylvania. nedošlo k žádným významným nežádoucím účinkům. S běžně hlášenými mírnými vedlejšími účinky mravenčení (76 %), svědění (68 %), pálení (54 %) a bolesti (25 %). Stimulace přímým elektrickým proudem je v současnosti schválena FDA pro extrakraniální použití, aplikace FDA pro kraniální stimulaci (tDCS) pro zvládání poruch nálady a chronické bolesti probíhá. V současné době existuje řada klinických protokolů používajících tDCS pro kraniální aplikace (včetně předchozích schválených protokolů PI), které považovaly tDCS za nevýznamné nebo minimálně rizikové zařízení (viz přiložená dokumentace).

Obrázek 1: Princip tDCS indukovaného snížení excitability. (vlevo) Katodální tDCS má za následek ven směrovaný kortikální proud, který hyperpolarizuje membrány somatických buněk. To zase snižuje excitabilitu. Anodal má opačné účinky. Technologie HD-tDCS umožňuje jednosměrnou polarizaci (pouze katodická/snížená excitabilita) a také stimulaci malého kortikálního cíle. Při využití dobře zavedených mechanismů řízení DC a bezpečnosti tDCS nám tedy HD-tDCS umožňuje poprvé prozkoumat cílenou hyperpolarizaci pro kontrolu záchvatů. (vpravo) Jak bylo zjištěno po desetiletí výzkumu (na pravém panelu z Purpura a McMurty, 1965), stejnosměrný proud okamžitě moduluje neuronální palbu ve směru specifickém způsobem s katodovou stimulací potlačující palbu, stejně jako epileptiformní aktivitu (níže).

Výhody tDCS: Jednotky tDCS jsou levné a lehké. Elektrické napájení lze získat z běžných 9voltových baterií. Elektrody na temeni hlavy lze upevnit během několika sekund. tDCS lze snadno kombinovat s jinými terapiemi, jako jsou ty, které mohou být nutné pro resuscitaci akutně zraněného pacienta. tDCS je v současné době zkoumán jako léčba epilepsie, kde nadměrná kortikální excitabilita je prominentním rysem procesu onemocnění a kde může být prospěšná inhibice neuronů. U SE tedy může tDCS nabídnout praktickou terapeutickou možnost analogickou hypotermii nebo farmakologické supresi neuronální aktivity, ale s výhodou snadné, rychlé a fokální aplikace při akutním záchvatu nebo jiné formě poranění mozku.

Obrázek 2: Systém HD-tDCS společnosti Soterix Medical Inc. (SMI) včetně základní jednotky napájené baterií, elektrod HD a krytu. Systém byl ověřen v klinických studiích a FDA označen jako nevýznamný-rizikový. SMI vyvíjí vlastní HD elektrody a „hrnky“, které mohou být navrženy pro integraci do EEG náhlavní soupravy. Pokrývka hlavy EASYcap je zobrazena s montáží elektrod 4x1 HD. Použití systému 10/20 pro záznam elektrod (plný kruh) umožňuje prokládané místo pro umístění HD elektrod (prázdné kruhy). EASYcap poskytuje řadu velikostí pro dospělé a děti. Systém je přenosný, lze jej jednoduše nasadit a dokonce jej lze integrovat s EEG nebo používat, když se subjekt pohybuje.

1.2 Předklinické údaje Nedávné klinické studie katodického tDCS, které se zaměřily na chronickou léčbu epilepsie, ukazují mírný antiepileptický účinek, když je tDCS podáván interiktálně. Důvodem interiktální aplikace tDCS je spoléhání se na účinky tDCS, které přetrvají stimulaci (plasticitu). Ačkoli výsledky raných studií na zvířatech a klinických studií naznačují, že takový přístup založený na plasticitě vyžaduje další zvážení, výzkumníci zde navrhují využít dobře zavedené akutní účinky stejnosměrných proudů. To, co je v našem přístupu mechanicky inovativní, je tedy využití silného akutního účinku stejnosměrné polarizace (Durand 2001; Kabakov 2012). Refrakterní parciální počátek epilepsie představuje setrvalý stav mozkové hyperexcitability (analogický k řezovým modelům), u kterého se očekává, že bude okamžitě potlačena slabými DC.

Transkraniální stimulace stejnosměrným proudem s vysokým rozlišením (HD-tDCS) má zavedený profil bezpečnosti a snášenlivosti a vstupuje do klinické arény pro léčbu řady neurologických chorobných stavů, jako jsou poruchy nálady a chronická bolest a motorický deficit po mozkové příhodě, kde pacienti mohou mít prospěch z fokální modulace kortikální excitability. Podobné údaje o snášenlivosti byly k dispozici u malého počtu subjektů pro HD-tDCS (Minhas 2010). U některých subjektů může po ošetření dojít k podráždění nebo zarudnutí kůže, které odezní během několika hodin. V našich rukou však při 1 mA na HD elektrody nebylo nikdy pozorováno trvalé podráždění kůže (>24 h) (N>100), a to ani v prodloužených studiích (N>40). Mnoho pacientů, kteří podstoupili standardní léčbu i léčbu HD-tDCS, uvádí méně pocitů z HD-tDCS, pravděpodobně proto, že elektrolytický gel vytváří lepší kontakt s kůží ve srovnání s polštářky napuštěnými fyziologickým roztokem (Kuo et al.). FDA skutečně získalo označení NSR pro navrhovanou studii (viz podpůrné dokumenty).

Nedávné studie naší skupiny a dalších rozšířily experimenty tDCS na preklinické experimenty na modelech záchvatů u potkanů ​​a prokázaly, že elektrická kontrola pomocí tDCS ruší probíhající záchvaty a snižuje související poranění mozku. Zde výzkumníci navrhují použít katodickou HD-tDCS (obr. 2), inhibiční variantu této technologie, specificky k potlačení kortikální excitability a ukončení záchvatů u dobře vybrané skupiny pacientů, kteří vykazují časté fokální záchvaty.

Obrázek 3: Porovnání neuromodulační fokality s použitím HD-tDCS 4x1-Ring nasazení vs. konvenční tDCS (vlevo) FEM počítačové simulace individualizovaného modelu konečných prvků s vysokým rozlišením. (nahoře) Konvenční tDCS s velkými "houbovými" elektrodami vede k difuzní a nefokální stimulaci mozku, která je obousměrná (jak depolarizované/aktivované oblasti, tak hyperpolarizované/inhibované oblasti). (dole) Naproti tomu stimulace HD-tDCS Ring vede k vysoce cílené stimulaci kortikální oblasti. Přímo pod elektrodami je to jednosměrné (pouze hyperpolarizace). Tato zlepšení dosažená pomocí HD-tDCS jsou vysoce relevantní pro klinické cíle tohoto návrhu.