Катодная транскраниальная стимуляция постоянным током высокой четкости для лечения рефрактерной парциальной эпилепсии (HD-TDCS)

1 Введение Этот документ представляет собой протокол исследования на людях. Это исследование должно проводиться в соответствии с нормативными актами правительства США в отношении исследований и применимыми международными стандартами надлежащей клинической практики, а также политикой и процедурами институциональных исследований.

1.1 Исходная информация Фокальный эпилептический статус (ФСЭ) характеризуется длительными, самоподдерживающимися и анатомически дискретными припадками, которые длятся более одного часа (иногда до нескольких дней или недель) и связаны с поддающимся определению неврологическим поведением (Schomer 2005). ). Симптомы FSE могут варьироваться в зависимости от функции пораженной области мозга, могут различаться по разряду и могут быть такими же простыми, как повторяющиеся движения конечностей, как это наблюдается при парциальной континуальной эпилепсии (EPC), или такими тонкими, как неспособность написать команду. или назвать предмет. Распространенность ЭПК оценивается как 1 случай на миллион (Cockerell 1996). Большая часть эпизодов ФСЭ возникает в результате острого неврологического инсульта, такого как инсульт или кровоизлияние, хотя иногда причина ФСЭ остается неизвестной. Лечение FSE должно начинаться сразу же после его выявления с использованием предварительно определенных протоколов лечения. Целью лечения является быстрое прекращение припадка, чтобы свести к минимуму острые и хронические последствия этой чрезвычайной ситуации и обеспечить быструю оценку и лечение основного провоцирующего фактора (Loddenkemper, 2011).

Кроме того, пациенты могут страдать от рефрактерной парциальной эпилепсии и частых припадков, несмотря на максимальную медикаментозную терапию, что может подвергать их более высокому риску возникновения FSE или EPC.

Тем не менее, много случаев FSE, EPC и рефрактерной эпилепсии с парциальным началом, которые устойчивы к фармакотерапии и требуют немедикаментозного лечения.

Соответственно, исследователи предлагают клиническое испытание фазы 1 для проверки безопасности и переносимости транскраниальной стимуляции постоянным током высокой четкости (HD-tDCS), неинвазивной технологии, способной подавлять судороги у пациентов с частыми парциальными приступами и, в конечном итоге, FSE. или ЭПК. Исследователи планируют использовать устройство Soterix HD-tDCS. Устройство представляет собой управляемый током источник, который генерирует постоянный выходной ток. Другими словами, устройство автоматически поддерживает постоянный выходной ток, уменьшая или увеличивая необходимое выходное напряжение до тех пор, пока оно не превышает допустимое напряжение устройства, что обеспечивает дополнительную меру безопасности.

Устройство HD-tDCS представляет незначительный риск, поскольку

1. Устройство не является имплантатом, который потенциально может представлять серьезный риск для здоровья, безопасности или благополучия субъекта.
2. Устройство не предназначено для использования в целях поддержки или поддержания жизни человека с потенциальным серьезным риском для безопасности здоровья или благополучия субъекта.
3. Устройство не предназначено для существенного использования в диагностике, лечении, смягчении или лечении заболеваний или ином предотвращении ухудшения здоровья человека с потенциальным серьезным риском для безопасности здоровья или благополучия субъекта.
4. В остальном устройство не представляет серьезной опасности для здоровья или благополучия субъекта.

Исследователи ожидают, что это станет шагом к возможному более широкому применению HD-tDCS.

Основы tDCS: tDCS — это безболезненный и безопасный метод фокальной стимуляции мозга. tDCS основан на наблюдениях многолетней давности о том, что возбуждение нейронов модулируется электрическим постоянным током (DC) низкой амплитуды. В частности, при воздействии на кору головного мозга катодный DC ингибирует возбуждение нейронов. Механизмы, с помощью которых катодный постоянный ток снижает возбуждение нейронов, вероятно, связаны с гиперполяризацией соматической мембраны, которая возникает, когда апикальные дендриты нейронов ориентированы к катоду в постоянном электрическом поле. Практическое применение tDCS простое: низкоамплитудный постоянный ток вводится через широкие скальповые электроды (обычно пропитанные физиологическим раствором губки), так что кора головного мозга подвергается воздействию катодного постоянного тока под одним из электродов — остальные (анодальные) электроды могут быть размещены в любом другом месте тела или, как предлагается ниже, по окружности вокруг катода. Методы tDCS также недавно были адаптированы к крысам для экспериментальной работы с моделями заболеваний (Rotenberg 2008; Kabakov 2012). Опубликовано более 600 исследований с использованием стандартной tDCS без значительных побочных эффектов. В недавно опубликованном исследовании безопасности и переносимости 131 субъекта, участвовавшего в экспериментах по tDCS в Университете Пенсильвании. никаких значительных нежелательных явлений не произошло. С часто сообщаемыми легкими побочными эффектами покалывания (76%), зуда (68%), жжения (54%) и боли (25%). Стимуляция постоянным электрическим током в настоящее время одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для экстракраниального применения. В настоящее время существует ряд клинических протоколов, использующих tDCS для краниальных применений (включая предыдущие утвержденные протоколы PI), в которых tDCS рассматривается как устройство с незначительным или минимальным риском (см. прилагаемую документацию).

Рисунок 1: Принцип снижения возбудимости, вызванного tDCS. (слева) Катодная tDCS приводит к направленному наружу кортикальному току, который гиперполяризует мембраны соматических клеток. Это, в свою очередь, снижает возбудимость. Анодал имеет противоположные эффекты. Технология HD-tDCS обеспечивает однонаправленную поляризацию (только катодную/пониженную возбудимость), а также стимуляцию небольшой кортикальной мишени. Таким образом, используя хорошо зарекомендовавшие себя механизмы контроля DC и безопасности tDCS, HD-tDCS позволяет нам впервые исследовать целевую гиперполяризацию для контроля приступов. (справа) Как было установлено в течение десятилетий исследований (на правой панели из Purpura and McMurty, 1965), постоянный ток мгновенно модулирует возбуждение нейронов в определенном направлении, при этом катодная стимуляция подавляет возбуждение, а также эпилептиформную активность (ниже).

Преимущества tDCS: блоки tDCS недороги и легки. Электропитание может быть получено от обычных 9-вольтовых батарей. Электроды для скальпа можно закрепить за считанные секунды. tDCS можно легко комбинировать с другими методами лечения, такими как те, которые могут потребоваться для реанимации пациентов с острыми травмами. tDCS в настоящее время изучается как средство для лечения эпилепсии, при которой избыточная корковая возбудимость является характерной чертой патологического процесса, и где ингибирование нейронов может быть полезным. Таким образом, для SE tDCS может предложить практический терапевтический вариант, аналогичный гипотермии или фармакологическому подавлению активности нейронов, но с преимуществом легкого, быстрого и локального применения в условиях острого приступа или другой формы повреждения головного мозга.

Рисунок 2: Система HD-tDCS компании Soterix Medical Inc. (SMI), включая базовый блок с питанием от батареи, электроды HD и колпачок. Система прошла валидацию в клинических испытаниях и признана Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) не представляющей значительного риска. SMI разрабатывает специальные HD-электроды и «чашки», которые можно интегрировать в головной убор ЭЭГ. Головной убор EASYcap показан с монтажом электродов 4x1 HD. Использование системы 10/20 для записи электродов (закрашенный кружок) позволяет чередовать места для размещения HD-электродов (светлые кружки). EASYcap предлагает различные размеры для взрослых и детей. Система портативна, ее можно легко развернуть и даже интегрировать с ЭЭГ или использовать во время движения субъекта.

1.2 Доклинические данные Недавние клинические исследования катодной tDCS, направленные на лечение хронической эпилепсии, показали умеренный противоэпилептический эффект при внутриприступном введении tDCS. Обоснование межприступного применения tDCS заключается в том, что они полагаются на эффекты tDCS, которые переживают стимуляцию (пластичность). Хотя результаты ранних исследований на животных и клинических исследований показывают, что такой подход, основанный на пластичности, заслуживает дальнейшего рассмотрения, здесь исследователи предлагают использовать хорошо известные острые эффекты постоянного тока. Таким образом, механистически инновационным в нашем подходе является использование мощного острого эффекта поляризации постоянного тока (Дюран, 2001; Кабаков, 2012). Рефрактерная парциальная эпилепсия представляет собой устойчивое состояние гипервозбудимости мозга (аналогично срезовым моделям), которое, как ожидается, будет немедленно подавлено слабым ДК.

Транскраниальная стимуляция постоянным током высокой четкости (HD-tDCS) имеет установленный профиль безопасности и переносимости и выходит на клиническую арену для лечения ряда неврологических болезненных состояний, таких как расстройство настроения и хроническая боль, а также постинсультный двигательный дефицит, где пациенты могут получить пользу от фокальной модуляции корковой возбудимости. Аналогичные данные о переносимости HD-tDCS были получены у небольшого числа пациентов (Minhas 2010). У некоторых субъектов может возникнуть раздражение или покраснение кожи после лечения, которое проходит в течение нескольких часов. Тем не менее, в наших руках при 1 мА на электроды HD длительные раздражения кожи (> 24 часов) никогда не наблюдались (N> 100) даже в длительных исследованиях (N> 40). Многие пациенты, получавшие как стандартное лечение, так и лечение HD-tDCS, сообщают о меньших ощущениях от HD-tDCS, вероятно, потому, что электролитный гель обеспечивает лучший контакт с кожей по сравнению с пропитанными физиологическим раствором прокладками (Kuo et al.). Действительно, FDA получило обозначение NSR для предлагаемого исследования (см. подтверждающие документы).

Недавние исследования нашей группы и других расширили эксперименты с tDCS до доклинических экспериментов на моделях приступов у крыс и продемонстрировали, что электрический контроль с помощью tDCS прерывает продолжающиеся припадки и уменьшает связанные с ними повреждения головного мозга. Здесь исследователи предлагают применять катодную HD-tDCS (рис. 2), ингибирующий вариант этой технологии, специально для подавления возбудимости коры и прекращения припадков в хорошо отобранной группе пациентов, у которых наблюдаются частые приступы с фокальным началом.

Рисунок 3: Сравнение очагов нейромодуляции с использованием развертывания HD-tDCS 4x1-Ring по сравнению с обычным tDCS (слева). Компьютерное моделирование МКЭ с индивидуализированной моделью конечных элементов с высоким разрешением. (вверху) Обычная tDCS с большими «губчатыми» подушечками электродов приводит к диффузной и неочаговой стимуляции мозга, которая является двунаправленной (как деполяризованные/активированные, так и гиперполяризованные/ингибированные области). (внизу) Напротив, стимуляция HD-tDCS Ring приводит к целенаправленной стимуляции области коры головного мозга. Непосредственно под электродами он однонаправленный (только гиперполяризация). Эти улучшения, достигнутые с помощью HD-tDCS, очень важны для клинических целей этого предложения.