Przezczaszkowa katodowa stymulacja prądem stałym o wysokiej rozdzielczości w leczeniu opornej na leczenie padaczki częściowej (HD-TDCS)

1 Wstęp Niniejszy dokument jest protokołem z badań na ludziach. Niniejsze badanie należy przeprowadzić zgodnie z przepisami rządu Stanów Zjednoczonych dotyczącymi badań, obowiązującymi międzynarodowymi standardami Dobrej Praktyki Klinicznej oraz zasadami i procedurami badań instytucjonalnych.

1.1 Tło Ogniskowy stan padaczkowy (FSE) charakteryzuje się przedłużonymi, samowystarczalnymi i anatomicznie dyskretnymi napadami padaczkowymi, które trwają dłużej niż godzinę (czasami tak długo, jak dni lub tygodnie) i które są związane z definiowalnym zachowaniem neurologicznym (Schomer 2005 ). Objawy w FSE mogą się różnić w zależności od funkcji dotkniętego obszaru mózgu, mogą różnić się wyładowaniem i mogą być tak proste, jak powtarzające się ruchy kończyn, jak w padaczce częściowej ciągłej (EPC), lub tak subtelne, jak niemożność napisania polecenia lub nazwij obiekt. Częstość występowania EPC szacuje się na 1 przypadek na milion (Cockerell 1996). Duża część epizodów FSE wynika z ostrych urazów neurologicznych, takich jak udar lub krwotok, chociaż czasami przyczyna FSE pozostaje nieznana. Leczenie FSE należy rozpocząć niezwłocznie po jego rozpoznaniu, stosując wcześniej określone protokoły leczenia. Celem leczenia jest szybkie przerwanie napadu w celu zminimalizowania ostrych i przewlekłych skutków tego stanu nagłego oraz umożliwienia szybkiej oceny i leczenia przyczyny powodującej wytrącenie (Loddenkemper 2011).

Ponadto pacjenci mogą cierpieć na oporną na leczenie padaczkę częściową i cierpieć z powodu częstych napadów pomimo maksymalizacji terapii medycznej, co może narazić ich na większe ryzyko wystąpienia FSE lub EPC.

Jednak wiele jest przypadków FSE, EPC i padaczki częściowej opornej na leczenie, która jest oporna na farmakoterapię i wymaga leczenia niefarmakologicznego.

W związku z tym badacze proponują badanie kliniczne fazy 1 w celu sprawdzenia bezpieczeństwa i tolerancji przezczaszkowej bezpośredniej stymulacji prądem o wysokiej rozdzielczości (HD-tDCS), nieinwazyjnej technologii zdolnej do tłumienia napadów u pacjentów z częstymi napadami częściowymi i ewentualnie FSE lub EPC. Badacze planują użyć urządzenia Soterix HD-tDCS. Urządzenie jest sterowanym prądem źródłem, które generuje stały prąd wyjściowy. Innymi słowy, urządzenie automatycznie utrzymuje stały prąd wyjściowy poprzez zmniejszanie lub zwiększanie wymaganego napięcia wyjściowego, o ile nie przekracza ono napięcia zgodnego z wymaganiami urządzenia, co zapewnia dodatkowy środek bezpieczeństwa.

Urządzenie HD-tDCS stwarza nieistotne ryzyko, ponieważ

1. Urządzenie nie jest implantem mogącym stanowić poważne zagrożenie dla zdrowia, bezpieczeństwa lub dobrostanu pacjenta
2. Urządzenie nie jest przeznaczone do użytku wspomagającego lub podtrzymującego ludzkie życie, które może stanowić poważne zagrożenie dla bezpieczeństwa zdrowia lub dobrostanu podmiotu
3. Urządzenie nie jest przeznaczone do istotnego użytku w diagnozowaniu, leczeniu, łagodzeniu lub leczeniu chorób lub w inny sposób zapobieganiu upośledzeniu zdrowia ludzkiego, które może stanowić poważne zagrożenie dla bezpieczeństwa zdrowia lub dobrostanu pacjenta
4. Urządzenie nie stanowi poza tym poważnego zagrożenia dla bezpieczeństwa zdrowia lub dobrostanu pacjenta.

Badacze przewidują, że będzie to krok w kierunku ewentualnego szerszego zastosowania HD-tDCS.

Podstawy tDCS: tDCS to bezbolesna i bezpieczna metoda ogniskowej stymulacji mózgu. tDCS opiera się na wieloletnich obserwacjach, że odpalanie neuronów jest modulowane przez elektryczny prąd stały (DC) o niskiej amplitudzie. W szczególności, po zastosowaniu do kory mózgowej, katodowy prąd stały hamuje odpalanie neuronów. Mechanizmy, dzięki którym katodowy prąd stały zmniejsza odpalanie neuronów, prawdopodobnie wiążą się z hiperpolaryzacją błony somy, która występuje, gdy wierzchołkowy neuron dendrytów jest zorientowany w kierunku katody w stałym polu elektrycznym. Praktyczne zastosowanie tDCS jest proste: prąd stały o niskiej amplitudzie jest podawany przez szerokie elektrody do skóry głowy (zazwyczaj gąbki nasączone solą fizjologiczną), tak że kora mózgowa jest wystawiona na katodowy prąd stały pod jedną z elektrod - pozostałe (anodowe) elektrody można umieścić gdziekolwiek indziej na korpusie lub jak zaproponowano poniżej, obwodowo wokół katody. Metody tDCS zostały również niedawno zaadaptowane na szczurach do pracy eksperymentalnej z modelami chorób (Rotenberg 2008; Kabakov 2012). Opublikowano ponad 600 badań z użyciem standardowego tDCS bez istotnych zdarzeń niepożądanych. W niedawno opublikowanym badaniu bezpieczeństwa i tolerancji na 131 osobach biorących udział w eksperymentach tDCS na University of Pennsylvania. nie wystąpiły żadne istotne zdarzenia niepożądane. Z często zgłaszanymi łagodnymi skutkami ubocznymi mrowienia (76%), swędzenia (68%), pieczenia (54%) i bólu (25%). Bezpośrednia stymulacja prądem elektrycznym jest obecnie zatwierdzona przez FDA do stosowania pozaczaszkowego, a wnioski FDA dotyczące stymulacji czaszkowej (tDCS) w leczeniu zaburzeń nastroju i przewlekłego bólu są w toku. Obecnie istnieje wiele protokołów klinicznych wykorzystujących tDCS do zastosowań czaszkowych (w tym poprzednie zatwierdzone protokoły PI), które uznają tDCS za urządzenie o nieistotnym lub minimalnym ryzyku (patrz załączona dokumentacja).

Rysunek 1: Zasada redukcji pobudliwości wywołanej przez tDCS. (po lewej) Katodowy tDCS powoduje skierowany na zewnątrz prąd korowy, który hiperpolaryzuje błony komórek somatycznych. To z kolei zmniejsza pobudliwość. Anodal ma odwrotne skutki. Technologia HD-tDCS umożliwia jednokierunkową polaryzację (tylko katodowa/zredukowana pobudliwość) oraz stymulację małego celu korowego. Tak więc, wykorzystując dobrze ugruntowane mechanizmy kontroli DC i bezpieczeństwa tDCS, HD-tDCS pozwala nam po raz pierwszy zbadać ukierunkowaną hiperpolaryzację w celu kontroli napadów. (po prawej) Jak ustalono przez dziesięciolecia badań (na prawym panelu z Purpura i McMurty, 1965) prąd stały natychmiast moduluje odpalanie neuronów w określony sposób ze stymulacją katodową tłumiącą odpalanie, jak również aktywność padaczkową (poniżej).

Zalety tDCS: Jednostki tDCS są niedrogie i lekkie. Zasilanie elektryczne może pochodzić z konwencjonalnych baterii 9-woltowych. Elektrody do skóry głowy można zamocować w ciągu kilku sekund. tDCS można łatwo łączyć z innymi terapiami, takimi jak te, które mogą być wymagane do resuscytacji pacjenta z ostrym urazem. tDCS jest obecnie badany jako lek na padaczkę, gdzie nadmierna pobudliwość korowa jest dominującą cechą procesu chorobowego i gdzie hamowanie neuronów może być korzystne. Tak więc w przypadku SE tDCS może oferować praktyczną opcję terapeutyczną, analogiczną do hipotermii lub farmakologicznego hamowania aktywności neuronów, ale z korzyścią wynikającą z łatwego, szybkiego i miejscowego zastosowania w przypadku ostrego napadu padaczkowego lub innej formy uszkodzenia mózgu.

Rysunek 2: System HD-tDCS firmy Soterix Medical Inc. (SMI) zawierający zasilaną bateryjnie jednostkę bazową, elektrody HD i nasadkę. System został zatwierdzony w badaniach klinicznych i uznany przez FDA za nieistotne ryzyko. SMI opracowuje niestandardowe elektrody HD i „kubki”, które można zaprojektować tak, aby można je było zintegrować z nakryciami głowy EEG. Hełm EASYcap jest pokazany z zamontowaną elektrodą 4x1 HD. Wykorzystanie systemu zapisu elektrod 10/20 (wypełnione kółko) umożliwia przeplatane miejsce do pozycjonowania elektrod HD (puste kółka). EASYcap oferuje szeroką gamę rozmiarów dla dorosłych i dzieci. System jest przenośny, można go łatwo wdrożyć, a nawet zintegrować z EEG lub używać, gdy obiekt się porusza.

1.2 Dane przedkliniczne Niedawne badania kliniczne katodowego tDCS, które koncentrowały się na przewlekłym leczeniu padaczki, wykazały łagodne działanie przeciwpadaczkowe, gdy tDCS jest podawane między napadami. Uzasadnieniem międzynapadowego zastosowania tDCS jest poleganie na efektach tDCS, które trwają dłużej niż stymulacja (plastyczność). Chociaż wyniki wczesnych badań na zwierzętach i badań klinicznych sugerują, że takie podejście oparte na plastyczności zasługuje na dalsze rozważenie, tutaj badacze proponują wykorzystanie dobrze ugruntowanych ostrych skutków prądów stałych. Zatem tym, co jest mechanistycznie innowacyjne w naszym podejściu, jest wykorzystanie silnego ostrego efektu polaryzacji DC (Durand 2001; Kabakov 2012). Oporna na leczenie padaczka częściowa reprezentuje utrzymujący się stan nadmiernej pobudliwości mózgu (analogicznie do modeli warstwowych), który, jak się oczekuje, zostanie natychmiast stłumiony przez słabe DC.

Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym o wysokiej rozdzielczości (HD-tDCS) ma ustalony profil bezpieczeństwa i tolerancji i wkracza na arenę kliniczną w leczeniu szeregu neurologicznych stanów chorobowych, takich jak zaburzenia nastroju i przewlekły ból oraz deficyt motoryczny po udarze, gdzie pacjenci mogą odnieść korzyści z ogniskowej modulacji pobudliwości korowej. Istnieją podobne dane dotyczące tolerancji u niewielkiej liczby pacjentów w przypadku HD-tDCS (Minhas 2010). U niektórych pacjentów po zabiegu może wystąpić podrażnienie lub zaczerwienienie skóry, które ustępują w ciągu kilku godzin. Jednak w naszych rękach przy 1mA na elektrody HD nigdy nie zaobserwowano trwałych podrażnień skóry (>24h) (N>100), nawet w długotrwałych badaniach (N>40). Wielu pacjentów, którzy otrzymali zarówno leczenie standardowe, jak i HD-tDCS, zgłasza mniej wrażeń po HD-tDCS, prawdopodobnie dlatego, że żel elektrolitowy zapewnia lepszy kontakt ze skórą w porównaniu z podkładkami nasączonymi solą fizjologiczną (Kuo i wsp.). Rzeczywiście FDA uzyskała oznaczenie NSR dla proponowanego badania (patrz dokumenty uzupełniające).

Ostatnie badania przeprowadzone przez naszą grupę i innych rozszerzyły eksperymenty tDCS na przedkliniczne eksperymenty na modelach napadów padaczkowych u szczurów i wykazały, że kontrola elektryczna za pomocą tDCS przerywa trwające napady i zmniejsza związane z nimi uszkodzenie mózgu. W tym przypadku badacze proponują zastosowanie katodowego HD-tDCS (ryc. 2), hamującego wariantu tej technologii, szczególnie w celu stłumienia pobudliwości korowej i zakończenia napadów w dobrze wyselekcjonowanej grupie pacjentów, którzy wykazują częste napady ogniskowe.

Rysunek 3: Porównanie ogniskowania neuromodulacji przy użyciu rozmieszczenia pierścienia HD-tDCS 4x1 w porównaniu z konwencjonalnym tDCS (po lewej) Symulacje komputerowe FEM zindywidualizowanego modelu elementów skończonych o wysokiej rozdzielczości. (u góry) Konwencjonalny tDCS z dużymi elektrodami z „gąbki” powoduje rozproszoną i nieogniskową stymulację mózgu, która jest dwukierunkowa (zarówno regiony zdepolaryzowane/aktywowane, jak i hiperspolaryzowane/hamowane). (na dole) W przeciwieństwie do tego, stymulacja pierścieniem HD-tDCS skutkuje wysoce ukierunkowaną stymulacją obszaru korowego. Bezpośrednio pod elektrodami jest to jednokierunkowe (tylko hiperpolaryzacja). Te ulepszenia osiągnięte dzięki HD-tDCS są bardzo istotne dla celów klinicznych niniejszej propozycji.