Estimulação por corrente contínua catódica catódica de alta definição para tratamento de epilepsia refratária de início parcial (HD-TDCS)

1 Introdução Este documento é um protocolo para um estudo de pesquisa em seres humanos. Este estudo deve ser conduzido de acordo com os regulamentos de pesquisa do governo dos EUA e os padrões internacionais aplicáveis ​​de Boas Práticas Clínicas e políticas e procedimentos institucionais de pesquisa.

1.1 Antecedentes O Status Epilepticus Focal (FSE) é caracterizado por convulsões prolongadas, autossustentáveis ​​e anatomicamente discretas que duram mais de uma hora (às vezes até dias ou semanas) e que estão associadas a um comportamento neurológico definível (Schomer 2005 ). Os sintomas na FSE podem variar de acordo com a função da área cerebral afetada, podem variar na descarga e podem ser tão simples quanto um movimento repetitivo dos membros, como visto na epilepsia parcial contínua (EPC), ou tão sutis quanto uma incapacidade de escrever um comando ou nomeie um objeto. A prevalência de CEP é estimada em 1 por um milhão (Cockerell 1996). Uma grande proporção de episódios de FSE é resultante de insulto neurológico agudo, como acidente vascular cerebral ou hemorragia, embora, às vezes, a causa da FSE permaneça desconhecida. O tratamento da FSE deve começar imediatamente após o seu reconhecimento usando protocolos de tratamento predefinidos. O objetivo do tratamento é o rápido término da convulsão para minimizar os efeitos agudos e crônicos dessa emergência e permitir a avaliação e o manejo imediatos do precipitante subjacente (Loddenkemper 2011).

Além disso, os pacientes podem sofrer de epilepsia refratária de início parcial e sofrer de convulsões frequentes, apesar de maximizar a terapia médica, o que pode colocá-los em maior risco de ter FSE ou EPC.

No entanto, muitos casos de FSE, EPC e epilepsia refratária de início parcial que são resistentes à farmacoterapia e requerem tratamento não farmacológico.

Consequentemente, os investigadores propõem um ensaio clínico de Fase 1 para testar a segurança e a tolerabilidade da Estimulação Transcraniana por Corrente Contínua de Alta Definição (HD-tDCS), uma tecnologia não invasiva com a capacidade de suprimir convulsões em pacientes com convulsões parciais frequentes e, eventualmente, FSE ou CEP. Os investigadores planejam usar o dispositivo Soterix HD-tDCS. O dispositivo é uma fonte controlada por corrente que gera uma corrente de saída constante. Em outras palavras, o dispositivo mantém automaticamente a corrente de saída constante diminuindo ou aumentando a tensão de saída necessária, desde que não ultrapasse a tensão de conformidade do dispositivo, o que fornece uma medida de segurança adicional.

O dispositivo HD-tDCS representa um risco não significativo porque

1. O dispositivo não é um implante com potencial de risco sério à saúde, segurança ou bem-estar do sujeito
2. O dispositivo não se destina a ser usado para apoiar ou sustentar a vida humana com potencial para sérios riscos à saúde, segurança ou bem-estar do sujeito
3. O dispositivo não se destina a uso substancial no diagnóstico, cura, mitigação ou tratamento de doenças ou de outra forma na prevenção de danos à saúde humana com potencial para risco grave à saúde, segurança ou bem-estar do sujeito
4. De outra forma, o dispositivo não apresenta um risco sério para a saúde, segurança ou bem-estar de um indivíduo.

Os investigadores antecipam que este será um passo em direção a uma eventual aplicação mais ampla do HD-tDCS.

Noções básicas de tDCS: tDCS é um método indolor e seguro para estimulação cerebral focal. O tDCS é baseado em observações de décadas atrás de que o disparo neuronal é modulado por corrente elétrica contínua (DC) de baixa amplitude. Especificamente, quando aplicada ao córtex cerebral, a DC catódica inibe o disparo neuronal. Os mecanismos pelos quais DC catódica reduz o disparo neuronal provavelmente estão relacionados à hiperpolarização da membrana do soma que ocorre quando os neurônios dos dendritos apicais são orientados em direção ao cátodo em um campo elétrico constante. A aplicação prática do tDCS é simples: DC de baixa amplitude é administrado por meio de eletrodos largos no couro cabeludo (normalmente esponjas saturadas com solução salina), de modo que o córtex cerebral seja exposto a DC catódica abaixo de um dos eletrodos - os demais eletrodos (anódicos) podem ser colocados em qualquer outro lugar do corpo, ou conforme proposto abaixo, circunferencialmente ao redor do cátodo. Os métodos tDCS também foram recentemente adaptados a ratos para trabalho experimental com modelos de doenças (Rotenberg 2008; Kabakov 2012). Mais de 600 estudos foram publicados usando tDCS padrão sem eventos adversos significativos. Em um estudo de segurança e tolerabilidade publicado recentemente em 131 indivíduos envolvidos em experimentos de tDCS na Universidade da Pensilvânia. nenhum evento adverso significativo ocorreu. Com efeitos colaterais leves comumente relatados de formigamento (76%), coceira (68%), queimação (54%) e dor (25%). A estimulação por corrente elétrica direta é atualmente aprovada pela FDA para uso extracraniano, os pedidos da FDA para estimulação craniana (tDCS) para o tratamento de distúrbios de humor e dor crônica estão em andamento. Atualmente, existem vários protocolos clínicos usando tDCS para aplicações cranianas (incluindo protocolos anteriores aprovados do PI), que consideram o tDCS um dispositivo não significativo ou de risco mínimo (consulte a documentação em anexo).

Figura 1: Princípio da redução da excitabilidade induzida por tDCS. (à esquerda) ETCC catódica resulta em corrente cortical direcionada para fora, que hiperpolariza as membranas das células somáticas. Isso, por sua vez, reduz a excitabilidade. Anodal tem efeitos opostos. A tecnologia HD-tDCS permite a polarização unidirecional (somente excitabilidade catódica/reduzida), bem como a estimulação de um pequeno alvo cortical. Assim, ao alavancar os mecanismos bem estabelecidos de controle DC e segurança do tDCS, o HD-tDCS nos permite explorar, pela primeira vez, a hiperpolarização direcionada para controle de convulsões. (à direita) Conforme estabelecido ao longo de décadas de pesquisa (no painel direito de Purpura e McMurty, 1965), a corrente DC modula instantaneamente o disparo neuronal em uma direção específica com estimulação catódica suprimindo o disparo, bem como a atividade epileptiforme (abaixo).

Vantagens tDCS: as unidades tDCS são baratas e leves. A alimentação elétrica pode ser derivada de baterias convencionais de 9 volts. Os eletrodos do couro cabeludo podem ser fixados em segundos. A tDCS pode ser combinada facilmente com outras terapias, como aquelas que podem ser necessárias para a ressuscitação de um paciente gravemente ferido. O tDCS está atualmente sob investigação como um tratamento para a epilepsia, onde o excesso de excitabilidade cortical é uma característica proeminente do processo da doença e onde a inibição neuronal pode ser benéfica. Assim, para SE, tDCS pode oferecer uma opção terapêutica prática análoga à hipotermia ou supressão farmacológica da atividade neuronal, mas com o benefício de aplicação fácil, rápida e focal no cenário de convulsão aguda ou outra forma de lesão cerebral.

Figura 2: Sistema HD-tDCS da Soterix Medical Inc. (SMI), incluindo unidade de base alimentada por bateria, eletrodos HD e tampa. O sistema foi validado em ensaios clínicos e designado de risco não significativo pela FDA. A SMI desenvolve eletrodos HD personalizados e "copos" que podem ser projetados para integrar-se ao capacete EEG. O arnês EASYcap é mostrado com montagem de eletrodo 4x1 HD. O uso do sistema 10/20 para gravação de eletrodos (círculo preenchido) permite um local entrelaçado para posicionamento de eletrodos HD (círculos abertos). O EASYcap oferece uma variedade de tamanhos adultos e pediátricos. O sistema é portátil, pode ser implantado de forma simples e até mesmo integrado ao EEG ou usado enquanto o sujeito está em movimento.

1.2 Dados pré-clínicos Estudos clínicos recentes de tDCS catódicos focados no tratamento crônico da epilepsia mostram um leve efeito antiepiléptico quando o tDCS é aplicado interictalmente. A lógica por trás da aplicação da tDCS interictal é a confiança nos efeitos da tDCS que duram mais que a estimulação (plasticidade). Embora os resultados dos primeiros estudos clínicos e em animais sugiram que tal abordagem baseada na plasticidade justifique uma consideração mais aprofundada, aqui, os investigadores propõem explorar os efeitos agudos bem estabelecidos das correntes DC. Assim, o que é mecanisticamente inovador em nossa abordagem é alavancar o efeito agudo robusto da polarização DC (Durand 2001; Kabakov 2012). A epilepsia refratária de início parcial representa um estado sustentado de hiperexcitabilidade cerebral (análogo aos modelos de corte), que se espera seja instantaneamente suprimido por DC fraca.

A estimulação transcraniana por corrente contínua de alta definição (HD-tDCS) tem um perfil de segurança e tolerabilidade estabelecido e está entrando na arena clínica para o tratamento de vários estados de doenças neurológicas, como transtorno de humor e dor crônica e déficit motor pós-AVC, onde os pacientes podem se beneficiar da modulação focal da excitabilidade cortical. Houve dados de tolerabilidade semelhantes em um pequeno número de indivíduos para HD-tDCS (Minhas 2010). Alguns indivíduos podem apresentar irritação ou vermelhidão na pele após o tratamento, que desaparece em algumas horas. No entanto, em nossas mãos a 1mA por eletrodos HD, nunca foram observadas irritações duradouras na pele (>24h) (N>100), mesmo em estudos prolongados (N>40). Muitos pacientes que receberam tratamentos padrão e HD-tDCS relatam menos sensações de HD-tDCS, provavelmente porque o gel eletrolítico produz melhor contato com a pele em comparação com as almofadas embebidas em solução salina (Kuo et al). De fato, uma designação NSR para o estudo proposto foi obtida pelo FDA (consulte os documentos de apoio).

Estudos recentes do nosso grupo e de outros estenderam os experimentos de tDCS para experimentos pré-clínicos em modelos de convulsões de ratos e demonstraram que o controle elétrico com tDCS aborta as convulsões em andamento e reduz a lesão cerebral associada. Aqui, os investigadores propõem aplicar HD-tDCS catódico (Fig. 2), a variante inibitória dessa tecnologia, especificamente para suprimir a excitabilidade cortical e interromper as convulsões em um grupo bem selecionado de pacientes que demonstram convulsões de início focal frequentes.

Figura 3: Comparação da focalidade da neuromodulação usando a implantação HD-tDCS 4x1-Ring versus tDCS convencional (esquerda) Simulações de computador FEM de modelos de elementos finitos individualizados de alta resolução. (topo) O tDCS convencional com grandes eletrodos de "esponja" resulta em estimulação cerebral difusa e não focal, que é bidirecional (regiões despolarizadas/ativadas e hiperpolarizadas/inibidas). (abaixo) Em contraste, a estimulação HD-tDCS Ring resulta em estimulação de área cortical altamente direcionada. Diretamente sob os eletrodos, é unidirecional (somente hiperpolarização). Essas melhorias alcançadas com HD-tDCS são altamente relevantes para os objetivos clínicos desta proposta.