Nagy felbontású katódos transzkraniális egyenáramú stimuláció a refrakter részleges epilepszia kezelésére (HD-TDCS)

1 Bevezetés Ez a dokumentum egy humán kutatási vizsgálat protokollja. Ezt a vizsgálatot az Egyesült Államok kormányának kutatási előírásaival, a helyes klinikai gyakorlat vonatkozó nemzetközi szabványaival, valamint az intézményi kutatási politikákkal és eljárásokkal összhangban kell elvégezni.

1.1 Háttér A Focal Status epilepticust (FSE) elhúzódó, önfenntartó és anatómiailag különálló rohamok jellemzik, amelyek egy óránál hosszabb ideig tartanak (néha akár napokig vagy hetekig is), és amelyek meghatározható neurológiai viselkedéshez kapcsolódnak (Schomer 2005). ). Az FSE tünetei az érintett agyterület funkciójától függően változhatnak, a váladékozás mértéke változhat, és olyan egyszerűek lehetnek, mint egy ismétlődő végtagmozgás, ami az epilepsia partialis continua (EPC) esetében látható, vagy olyan finomak, mint a parancsírás képtelensége. vagy nevezzen el egy objektumot. Az EPC prevalenciáját 1/1 millióra becsülik (Cockerell 1996). Az FSE-epizódok nagy része akut neurológiai sértésből, például szélütésből vagy vérzésből ered, bár időnként az FSE oka ismeretlen marad. Az FSE-kezelést a felismerés után azonnal el kell kezdeni előre meghatározott kezelési protokollok alkalmazásával. A kezelés célja a roham gyors megszüntetése, hogy minimalizálják a vészhelyzet akut és krónikus hatásait, és lehetővé tegyék a kiváltó ok azonnali értékelését és kezelését (Loddenkemper 2011).

Ezenkívül a betegek refrakter részleges epilepsziában szenvedhetnek, és gyakori görcsrohamokban szenvedhetnek a maximális orvosi terápia ellenére, ami nagyobb kockázatot jelenthet az FSE vagy EPC megbetegedése szempontjából.

Ennek ellenére az FSE, az EPC és a refrakter részleges kezdetű epilepszia számos esete, amely ellenáll a gyógyszeres terápiának, és nem gyógyszeres kezelést igényel.

Ennek megfelelően a kutatók 1. fázisú klinikai vizsgálatot javasolnak a High Definition Transcranialis Direct Current Stimulation (HD-tDCS) biztonságosságának és tolerálhatóságának tesztelésére. Ez egy olyan noninvazív technológia, amely képes elnyomni a rohamokat gyakori részleges görcsrohamokkal és végül FSE-vel. vagy EPC. A nyomozók a Soterix HD-tDCS eszköz használatát tervezik. A készülék egy áramvezérelt forrás, amely állandó kimeneti áramot állít elő. Más szavakkal, a készülék automatikusan fenntartja az állandó kimeneti áramot a szükséges kimeneti feszültség csökkentésével vagy növelésével mindaddig, amíg az nem haladja meg az eszköz megfelelőségi feszültségét, ami további biztonsági intézkedést jelent.

A HD-tDCS eszköz nem jelent jelentős kockázatot, mert

1. Az eszköz nem olyan implantátum, amely komoly kockázatot jelenthet az alany egészségére, biztonságára vagy jólétére
2. Az eszközt nem szánják emberi élet támogatására vagy fenntartására, amely komoly kockázatot jelenthet az alany egészségére vagy jólétére
3. Az eszköz nem használható jelentős mértékben betegségek diagnosztizálására, gyógyítására, enyhítésére vagy kezelésére, vagy az emberi egészség olyan károsodásának más módon történő megelőzésére, amely komoly kockázatot jelenthet az alany egészségére vagy jólétére.
4. Az eszköz egyébként nem jelent komoly kockázatot az alany egészségére vagy jólétére.

A kutatók arra számítanak, hogy ez egy lépés lesz a HD-tDCS esetleges szélesebb körű alkalmazása felé.

A tDCS alapjai: A tDCS fájdalommentes és biztonságos módszer a fókuszos agystimulációhoz. A tDCS több évtizedes megfigyeléseken alapul, amelyek szerint a neuronok tüzelését alacsony amplitúdójú elektromos egyenáram (DC) modulálja. Pontosabban, ha az agykéregre alkalmazzák, a katódos DC gátolja a neuronok tüzelését. Azok a mechanizmusok, amelyek révén a katódos DC csökkenti a neuronok tüzelését, valószínűleg a szóma membrán hiperpolarizációjához kapcsolódnak, ami akkor következik be, amikor az apikális dendrites neuron a katód felé orientálódik állandó elektromos térben. A tDCS gyakorlati alkalmazása egyszerű: az alacsony amplitúdójú egyenáramot széles fejbőr elektródákon (jellemzően sóoldattal telített szivacsokon) keresztül adják be úgy, hogy az agykéreg katódos egyenáramnak van kitéve az egyik elektróda alatt - a fennmaradó (anódos) elektródák elhelyezhetők. bárhol máshol a testen, vagy az alábbiakban javasolt módon, a katód körül. A tDCS-módszereket a közelmúltban patkányokra is adaptálták a betegségmodellekkel végzett kísérleti munkákhoz (Rotenberg 2008; Kabakov 2012). Több mint 600 tanulmányt publikáltak a standard tDCS használatával jelentős nemkívánatos események nélkül. Egy nemrégiben közzétett biztonságossági és tolerálhatósági tanulmányban 131 alanyon, akik részt vettek a Pennsylvaniai Egyetemen végzett tDCS-kísérletekben. nem történt jelentős nemkívánatos esemény. Gyakran jelentett enyhe mellékhatásokkal: bizsergés (76%), viszketés (68%), égő érzés (54%) és fájdalom (25%). Az egyenáramú elektromos stimuláció jelenleg az FDA által jóváhagyott extracranialis használatra, az FDA koponya stimuláció (tDCS) alkalmazása a hangulati rendellenességek és a krónikus fájdalom kezelésére folyamatban van. Jelenleg számos olyan klinikai protokoll létezik, amelyek a tDCS-t használják koponya-alkalmazásokhoz (beleértve a PI korábbi jóváhagyott protokolljait is), amelyek a tDCS-t nem szignifikáns vagy minimális kockázatú eszköznek tekintették (lásd a mellékelt dokumentációt).

1. ábra: A tDCS által kiváltott ingerlékenység-csökkenés elve. (balra) A katódos tDCS kifelé irányuló kérgiáramot eredményez, amely hiperpolarizálja a szomatikus sejtmembránokat. Ez viszont csökkenti az ingerlékenységet. Az anódnak ellentétes hatásai vannak. A HD-tDCS technológia lehetővé teszi az egyirányú polarizációt (csak katódos/csökkentett ingerlékenység), valamint egy kis kérgi célpont stimulálását. Így, miközben kihasználja az egyenáram-szabályozás jól bevált mechanizmusait és a tDCS biztonságát, a HD-tDCS lehetővé teszi számunkra, hogy először fedezzük fel a rohamszabályozás célzott hiperpolarizációját. (jobbra) Amint azt több évtizedes kutatás megállapította (jobb oldali panelen Purpura és McMurty, 1965), az egyenáram azonnal modulálja a neuronok tüzelését egy irányspecifikus módon, a katódos stimuláció elnyomja a tüzelést, valamint az epileptiform aktivitást (lent).

A tDCS előnyei: A tDCS egységek olcsók és könnyűek. Az áramellátás hagyományos 9 voltos akkumulátorokról származhat. A fejbőr elektródái másodpercek alatt rögzíthetők. A tDCS könnyen kombinálható más terápiákkal, például azokkal, amelyek egy akut sérült beteg újraélesztéséhez szükségesek. A tDCS-t jelenleg epilepszia kezelésére vizsgálják, ahol a túlzott kérgi ingerlékenység a betegségi folyamat kiemelkedő jellemzője, és ahol a neuronális gátlás előnyös lehet. Így az SE esetében a tDCS praktikus terápiás lehetőséget kínálhat, amely hasonló a hipotermiához vagy a neuronális aktivitás farmakológiai szuppressziójához, de az akut rohamok vagy más agysérülések esetén az egyszerű, gyors és fókuszos alkalmazás előnye.

2. ábra: A Soterix Medical Inc. (SMI) HD-tDCS rendszere elemmel működő alapegységgel, HD elektródákkal és sapkával. A rendszert klinikai vizsgálatok során validálta, és az FDA nem szignifikáns kockázatúnak minősítette. Az SMI egyedi HD elektródákat és „csészéket” fejleszt, amelyek az EEG fejvédőbe való integrálásra tervezhetők. Az EASYcap fejfedő 4x1 HD elektróda montázsával látható. A 10/20 rendszer használata az elektródák rögzítéséhez (töltött kör) lehetővé teszi a HD elektródák (nyitott körök) pozicionálását. Az EASYcap különféle felnőtt és gyermek méreteket kínál. A rendszer hordozható, egyszerűen telepíthető, sőt EEG-be is integrálható, vagy a téma mozgása közben használható.

1.2 Preklinikai adatok A katódos tDCS legújabb klinikai vizsgálatai, amelyek az epilepszia krónikus kezelésére összpontosítottak, enyhe antiepileptikus hatást mutatnak, ha a tDCS-t interiktálisan adják be. Az interiktális tDCS-alkalmazás mögött a tDCS-hatásokra való támaszkodás áll, amelyek túlélik a stimulációt (plaszticitás). Bár a korai állatkísérletek és klinikai vizsgálatok eredményei azt sugallják, hogy egy ilyen plaszticitáson alapuló megközelítés további megfontolást igényel, a kutatók a DC áramok jól bevált akut hatásainak kiaknázását javasolják. Így a mi megközelítésünkben mechanikailag innovatív az egyenáramú polarizáció erőteljes akut hatásának kihasználása (Durand 2001; Kabakov 2012). A refrakter részleges kezdetű epilepszia az agy túlzott ingerlékenységének tartós állapotát jelenti (a szeletmodellekhez hasonlóan), amelyet a gyenge DC azonnal elnyom.

A nagyfelbontású koponyán keresztüli egyenáramú stimuláció (HD-tDCS) bevált biztonsági és tolerálhatósági profillal rendelkezik, és számos neurológiai betegség kezelésének klinikai színterére lép, mint például a hangulatzavar és a krónikus fájdalom, valamint a stroke utáni motorhiány, ahol a betegek számára előnyös lehet a kortikális ingerlékenység fokális modulációja. Hasonló tolerálhatósági adatok voltak néhány alanynál a HD-tDCS esetében (Minhas 2010). Egyes alanyok bőrirritációt vagy bőrpírt tapasztalhatnak a kezelés után, amely órákon belül megszűnik. Kezünkben azonban 1mA per HD elektródák mellett tartós bőrirritációt (>24h) még hosszan tartó vizsgálatok során sem észleltek (N>100) (N>40). Sok olyan beteg, aki standard és HD-tDCS kezelést is kapott, kevesebb érzetről számol be a HD-tDCS-ből, valószínűleg azért, mert az elektrolit gél jobban érintkezik a bőrrel, mint a sóoldattal átitatott betétek (Kuo et al.). Valójában az FDA megkapta a javasolt vizsgálat NSR-jelölését (lásd az alátámasztó dokumentumokat).

Munkacsoportunk és mások által végzett közelmúltbeli tanulmányok a tDCS-kísérleteket kiterjesztették a patkány rohammodellekben végzett preklinikai kísérletekre, és bebizonyították, hogy a tDCS-sel végzett elektromos szabályozás megszakítja a folyamatos rohamokat és csökkenti a kapcsolódó agysérülést. Itt a kutatók a katódos HD-tDCS (2. ábra) alkalmazását javasolják, amely ennek a technológiának a gátló változata, kifejezetten a kortikális ingerlékenység elnyomására és a görcsrohamok megszüntetésére olyan betegek jól kiválasztott csoportjában, akiknél gyakori fokális rohamok jelentkeznek.

3. ábra: A neuromodulációs fókusz összehasonlítása a HD-tDCS 4x1-Ring telepítésével a hagyományos tDCS-hez képest (balra) Nagy felbontású, egyedi végeselemes modell FEM számítógépes szimulációk. (felül) A hagyományos tDCS nagy "szivacsos" elektródákkal diffúz és nem fokális agystimulációt eredményez, amely kétirányú (depolarizált/aktivált és hiperpolarizált/gátolt régiókban egyaránt). (alul) Ezzel szemben a HD-tDCS gyűrűs stimuláció erősen célzott kérgi terület stimulációt eredményez. Közvetlenül az elektródák alatt ez egyirányú (csak hiperpolarizáció). Ezek a HD-tDCS-sel elért fejlesztések rendkívül fontosak e javaslat klinikai céljai szempontjából.