Stimulation cathodique transcrânienne à courant continu haute définition pour le traitement de l'épilepsie partielle réfractaire (HD-TDCS)

1 Introduction Ce document est un protocole pour une étude de recherche humaine. Cette étude doit être menée conformément aux réglementations de recherche du gouvernement américain, aux normes internationales applicables de bonnes pratiques cliniques et aux politiques et procédures de recherche institutionnelles.

1.1 Contexte L'état de mal épileptique focal (ESF) est caractérisé par des crises prolongées, auto-entretenues et anatomiquement discrètes qui durent plus d'une heure (parfois aussi longues que des jours ou des semaines) et qui sont associées à un comportement neurologique définissable (Schomer 2005 ). Les symptômes du FSE peuvent varier en fonction de la fonction de la zone cérébrale affectée, peuvent varier en termes de décharge et peuvent être aussi simples qu'un mouvement répétitif des membres comme on le voit dans l'épilepsie partielle continue (EPC), ou aussi subtils qu'une incapacité à écrire une commande ou nommer un objet. La prévalence de la CPE est estimée à 1 pour un million (Cockerell 1996). Une grande partie des épisodes de FSE résultent d'une atteinte neurologique aiguë telle qu'un accident vasculaire cérébral ou une hémorragie, bien que, parfois, la cause de la FSE reste inconnue. Le traitement FSE doit commencer dès sa reconnaissance en utilisant des protocoles de traitement prédéfinis. L'objectif du traitement est l'arrêt rapide de la crise afin de minimiser les effets aigus et chroniques de cette urgence et de permettre une évaluation et une prise en charge rapides du précipitant sous-jacent (Loddenkemper 2011).

De plus, les patients peuvent souffrir d'épilepsie partielle réfractaire et souffrir de crises fréquentes malgré la maximisation du traitement médical, ce qui peut les exposer à un risque plus élevé de FSE ou d'EPC.

Pourtant, de nombreux cas de FSE, d'EPC et d'épilepsie partielle réfractaire qui résistent à la pharmacothérapie et nécessitent un traitement non pharmacologique.

En conséquence, les chercheurs proposent un essai clinique de phase 1 pour tester l'innocuité et la tolérabilité de la stimulation transcrânienne à courant continu haute définition (HD-tDCS), une technologie non invasive capable de supprimer les crises chez les patients souffrant de crises partielles fréquentes, et éventuellement FSE ou EPC. Les enquêteurs prévoient d'utiliser l'appareil Soterix HD-tDCS. L'appareil est une source commandée en courant qui génère un courant de sortie constant. En d'autres termes, l'appareil maintient automatiquement un courant de sortie constant en diminuant ou en augmentant la tension de sortie nécessaire tant qu'elle ne dépasse pas la tension de conformité de l'appareil, ce qui fournit une mesure de sécurité supplémentaire.

Le dispositif HD-tDCS présente un risque non significatif car

1. Le dispositif n'est pas un implant présentant un risque potentiel grave pour la santé, la sécurité ou le bien-être du sujet
2. L'appareil n'est pas censé être utilisé pour soutenir ou maintenir la vie humaine avec un potentiel de risque grave pour la santé, la sécurité ou le bien-être du sujet
3. L'appareil n'est pas destiné à une utilisation substantielle dans le diagnostic, la guérison, l'atténuation ou le traitement d'une maladie ou la prévention d'une autre manière d'une altération de la santé humaine avec un risque potentiel grave pour la sécurité de la santé ou le bien-être du sujet
4. L'appareil ne présente par ailleurs aucun risque sérieux pour la santé, la sécurité ou le bien-être d'un sujet.

Les chercheurs prévoient que ce sera une étape vers une éventuelle application plus large de HD-tDCS.

tDCS Basics : tDCS est une méthode indolore et sûre pour la stimulation cérébrale focale. Le tDCS est basé sur des observations vieilles de plusieurs décennies selon lesquelles le déclenchement neuronal est modulé par un courant continu électrique (CC) de faible amplitude. Plus précisément, lorsqu'elle est appliquée au cortex cérébral, la DC cathodique inhibe la décharge neuronale. Les mécanismes par lesquels le DC cathodique réduit le déclenchement neuronal sont probablement liés à l'hyperpolarisation de la membrane soma qui se produit lorsque les neurones dendrites apicaux sont orientés vers la cathode dans un champ électrique constant. L'application pratique du tDCS est simple : le courant continu de faible amplitude est administré via de larges électrodes de cuir chevelu (généralement des éponges saturées de solution saline) de sorte que le cortex cérébral est exposé au courant continu cathodique sous l'une des électrodes - les électrodes restantes (anodales) peuvent être placées n'importe où ailleurs sur le corps, ou comme proposé ci-dessous, circonférentiellement autour de la cathode. Les méthodes tDCS ont également été récemment adaptées aux rats pour des travaux expérimentaux avec des modèles de maladies (Rotenberg 2008 ; Kabakov 2012). Plus de 600 études ont été publiées utilisant la tDCS standard sans événements indésirables significatifs. Dans une étude de sécurité et de tolérabilité récemment publiée sur 131 sujets impliqués dans des expériences tDCS à l'Université de Pennsylvanie. aucun événement indésirable significatif n'est survenu. Avec des effets secondaires bénins fréquemment signalés comme des picotements (76 %), des démangeaisons (68 %), des brûlures (54 %) et des douleurs (25 %). La stimulation par courant électrique direct est actuellement approuvée par la FDA pour une utilisation extracrânienne, les demandes de la FDA pour la stimulation crânienne (tDCS) pour la gestion des troubles de l'humeur et de la douleur chronique sont en cours. Actuellement, il existe un certain nombre de protocoles cliniques utilisant la tDCS pour des applications crâniennes (y compris les précédents protocoles approuvés de l'IP), qui ont considéré la tDCS comme un dispositif à risque non significatif ou minimal (veuillez consulter la documentation jointe).

Figure 1 : Principe de la réduction de l'excitabilité induite par le tDCS. (à gauche) Le tDCS cathodique entraîne un courant cortical dirigé vers l'extérieur, qui hyperpolarise les membranes des cellules somatiques. Cela, à son tour, réduit l'excitabilité. Anodal a des effets opposés. La technologie HD-tDCS permet une polarisation unidirectionnelle (excitabilité cathodique/réduite uniquement) ainsi que la stimulation d'une petite cible corticale. Ainsi, tout en tirant parti des mécanismes bien établis du contrôle DC et de la sécurité du tDCS, HD-tDCS nous permet d'explorer, pour la première fois, l'hyperpolarisation ciblée pour le contrôle des crises. (à droite) Comme établi au cours de décennies de recherche (sur le panneau de droite de Purpura et McMurty, 1965), le courant continu module instantanément le déclenchement neuronal dans une direction spécifique, la stimulation cathodique supprimant le déclenchement, ainsi que l'activité épileptiforme (ci-dessous).

Avantages du tDCS : les unités tDCS sont peu coûteuses et légères. L'alimentation électrique peut être dérivée de batteries conventionnelles de 9 volts. Les électrodes du cuir chevelu peuvent être fixées en quelques secondes. La tDCS peut être facilement associée à d'autres thérapies, telles que celles qui peuvent être nécessaires pour la réanimation d'un patient gravement blessé. La tDCS est actuellement à l'étude en tant que traitement de l'épilepsie, où l'excès d'excitabilité corticale est une caractéristique importante du processus pathologique et où l'inhibition neuronale peut être bénéfique. Ainsi, pour la SE, la tDCS peut offrir une option thérapeutique pratique analogue à l'hypothermie ou à la suppression pharmacologique de l'activité neuronale, mais avec l'avantage d'une application facile, rapide et focale dans le cadre d'une crise aiguë ou d'une autre forme de lésion cérébrale.

Figure 2 : Système HD-tDCS de Soterix Medical Inc. (SMI) comprenant une unité de base alimentée par batterie, des électrodes HD et un capuchon. Le système a été validé dans des essais cliniques et désigné comme présentant un risque non significatif par la FDA. SMI développe des électrodes HD personnalisées et des "coquilles" qui peuvent être conçues pour s'intégrer dans le casque EEG. Le harnais EASYcap est présenté avec un montage d'électrodes HD 4x1. L'utilisation du système 10/20 pour l'enregistrement des électrodes (cercle plein) permet un site entrelacé pour le positionnement des électrodes HD (cercles ouverts). L'EASYcap offre une gamme de tailles adultes et pédiatriques. Le système est portable, peut être déployé simplement et même être intégré à l'EEG ou utilisé pendant que le sujet est en mouvement.

1.2 Données précliniques Des études cliniques récentes sur la tDCS cathodique axées sur le traitement chronique de l'épilepsie montrent un léger effet antiépileptique lorsque la tDCS est administrée de manière intercritique. La justification de l'application de la tDCS interictale est la dépendance aux effets de la tDCS qui durent plus longtemps que la stimulation (plasticité). Bien que les résultats des premières études animales et cliniques suggèrent qu'une telle approche basée sur la plasticité justifie un examen plus approfondi, ici, les chercheurs proposent d'exploiter les effets aigus bien établis des courants continus. Ainsi, ce qui est mécaniquement innovant dans notre approche, c'est de tirer parti de l'effet aigu robuste de la polarisation DC (Durand 2001 ; Kabakov 2012). L'épilepsie partielle réfractaire représente un état soutenu d'hyper-excitabilité cérébrale (analogue aux modèles en tranches), qui devrait être instantanément supprimée par une DC faible.

La stimulation transcrânienne à courant continu haute définition (HD-tDCS) a un profil d'innocuité et de tolérabilité établi et entre dans l'arène clinique pour le traitement d'un certain nombre d'états pathologiques neurologiques, tels que les troubles de l'humeur et la douleur chronique, et le déficit moteur post-AVC, où les patients peuvent bénéficier d'une modulation focale de l'excitabilité corticale. Il existe des données de tolérance similaires chez un petit nombre de sujets pour HD-tDCS (Minhas 2010). Certains sujets peuvent ressentir une irritation cutanée ou des rougeurs après le traitement qui disparaissent en quelques heures. Cependant, dans nos mains à 1mA par électrodes HD, des irritations cutanées durables (>24h) n'ont jamais été observées (N>100) même dans des études prolongées (N>40). De nombreux patients qui ont reçu à la fois des traitements standard et HD-tDCS signalent moins de sensations de HD-tDCS, probablement parce que le gel électrolytique produit un meilleur contact avec la peau par rapport aux tampons imbibés de solution saline (Kuo et al). En effet, une désignation NSR pour l'étude proposée a été obtenue par la FDA (veuillez consulter les pièces justificatives).

Des études récentes de notre groupe et d'autres ont étendu les expériences tDCS à des expériences précliniques dans des modèles de crises de rats et ont démontré que le contrôle électrique avec tDCS interrompt les crises en cours et réduit les lésions cérébrales associées. Ici, les chercheurs proposent d'appliquer la HD-tDCS cathodique (Fig 2), la variante inhibitrice de cette technologie, spécifiquement pour supprimer l'excitabilité corticale et mettre fin aux crises chez un groupe bien sélectionné de patients qui présentent des crises focales fréquentes.

Figure 3 : Comparaison de la focalité de la neuromodulation à l'aide du déploiement HD-tDCS 4x1-Ring par rapport au tDCS conventionnel (à gauche) Simulations informatiques FEM du modèle d'éléments finis individualisés haute résolution. (en haut) La tDCS conventionnelle avec de grandes électrodes à tampon "éponge" entraîne une stimulation cérébrale diffuse et non focale, qui est bidirectionnelle (régions dépolarisées/activées et hyperpolarisées/inhibées). (en bas) En revanche, la stimulation de l'anneau HD-tDCS entraîne une stimulation de la zone corticale hautement ciblée. Directement sous les électrodes, ceci est unidirectionnel (hyperpolarisation uniquement). Ces améliorations obtenues avec HD-tDCS sont très pertinentes pour les objectifs cliniques de cette proposition.