難治性部分発症てんかんの治療のための高解像度陰極経頭蓋直流刺激 (HD-TDCS)

1 はじめに この文書は、人間を対象とした調査研究のプロトコルです。 この研究は、米国政府の研究規制、および適切な臨床試験の国際基準、ならびに機関の研究方針および手順に従って実施されます。

1.1 背景 焦点性てんかん重積症 (FSE) は、1 時間以上 (時には数日または数週間) 持続し、定義可能な神経学的行動に関連する、持続的で自己持続的で解剖学的に個別の発作を特徴とします (Schomer 2005 ）。 FSE の症状は、影響を受ける脳領域の機能によって異なり、放電も異なり、持続性部分てんかん (EPC) に見られるような単純な四肢の反復運動や、命令を書けないなどの微妙なものもあります。またはオブジェクトに名前を付けます。 EPC の有病率は 100 万人に 1 人と推定されています (Cockerell 1996)。 FSE エピソードの大部分は、脳卒中や出血などの急性神経障害に起因しますが、FSE の原因が不明な場合もあります。 FSE の治療は、事前に定義された治療プロトコルを使用して、認識され次第すぐに開始する必要があります。 治療の目標は、この緊急事態の急性および慢性の影響を最小限に抑え、根本的な原因の迅速な評価と管理を可能にするために、発作を迅速に終わらせることです (Loddenkemper 2011)。

さらに、患者は難治性の部分発症てんかんに苦しむ可能性があり、最大限の薬物療法にもかかわらず頻繁な発作に苦しむ可能性があり、FSE または EPC のリスクが高くなる可能性があります。

しかし、FSE、EPC、および薬物療法に耐性があり、非薬物療法を必要とする難治性部分発症てんかんの多くの例があります。

したがって、研究者らは、高解像度経頭蓋直流電流刺激（HD-tDCS）の安全性と忍容性をテストする第1相臨床試験を提案します。これは、頻繁に部分発作を起こし、最終的にFSEを発症する患者の発作を抑制する能力を備えた非侵襲的技術です。またはEPC。 調査官は、Soterix HD-tDCS デバイスを使用する予定です。 このデバイスは、一定の出力電流を生成する電流制御ソースです。 言い換えると、デバイスは、デバイスのコンプライアンス電圧を超えない限り、必要な出力電圧を増減することにより、一定の出力電流を自動的に維持します。これにより、追加の安全対策が提供されます。

HD-tDCS デバイスは、重大ではないリスクをもたらします。

1. デバイスは、被験者の健康、安全、または福利に深刻なリスクをもたらす可能性のあるインプラントではありません
2. このデバイスは、被験者の健康安全または福利に深刻なリスクをもたらす可能性がある、人間の生命をサポートまたは維持するための使用を意図したものではありません
3. このデバイスは、病気の診断、治癒、緩和、または治療、またはその他の方法で被験者の健康安全または福利に深刻なリスクをもたらす可能性のある人間の健康障害の防止に実質的に使用するためのものではありません。
4. デバイスは、その他の点で被験者の健康安全または福利に深刻なリスクをもたらすものではありません。

研究者は、これが HD-tDCS の最終的なより広範な適用に向けた一歩になると予想しています。

tDCS の基本: tDCS は、焦点脳刺激のための無痛で安全な方法です。 tDCS は、ニューロンの発火が低振幅の直流電流 (DC) によって変調されるという数十年前の観察に基づいています。 具体的には、大脳皮質に適用すると、陰極 DC はニューロンの発火を阻害します。 陰極 DC がニューロンの発火を減少させるメカニズムは、一定の電場で頂端樹状突起ニューロンが陰極に向けられたときに発生する体細胞膜の過分極に関連している可能性があります。 tDCS の実用的なアプリケーションは単純です: 低振幅 DC は、大脳皮質が電極の 1 つの下で陰極 DC にさらされるように、広範な頭皮電極 (通常は生理食塩水で飽和したスポンジ) を介して投与されます - 残りの (陽極) 電極を配置できます。本体の他の場所、または以下で提案されているように、カソードの周囲に配置されています。 tDCS 法は最近、疾患モデルを用いた実験作業のためにラットにも適用されました (Rotenberg 2008; Kabakov 2012)。 600 以上の研究が、重大な有害事象なしで標準的な tDCS を使用して公開されています。 ペンシルバニア大学で tDCS 実験に関与した 131 人の被験者に関する最近発表された安全性と忍容性の研究では. 重大な有害事象は発生しませんでした。 チクチク感 (76%)、かゆみ (68%)、灼熱感 (54%)、痛み (25%) の軽度の副作用が一般的に報告されています。 直流電流刺激は現在、頭蓋外使用について FDA の承認を受けており、気分障害および慢性疼痛の管理のための頭蓋刺激 (tDCS) の FDA 申請が進行中です。 現在、頭蓋アプリケーションに tDCS を使用する多くの臨床プロトコル (以前に承認された PI のプロトコルを含む) があり、それらは tDCS を重要でないまたは最小限のリスク デバイスと見なしています (添付のドキュメントを参照してください)。

図 1: tDCS による興奮性の低下の原理。 (左) 陰極 tDCS は、体細胞膜を過分極させる外向きの皮質電流をもたらします。 これにより、興奮性が低下します。 アノダールには逆効果があります。 HD-tDCS 技術により、一方向の分極 (陰極/興奮性の低下のみ) と小さな皮質標的の刺激が可能になります。 したがって、DC制御とtDCSの安全性の十分に確立されたメカニズムを活用しながら、HD-tDCSにより、初めて、発作制御のための標的過分極を探索することができます。 (右) 何十年にもわたる研究で確立されているように (Purpura and McMurty, 1965 の右パネル)、DC 電流はニューロンの発火を特定の方向に即座に調節し、カソード刺激は発火を抑制し、てんかん様活動も抑制します (下)。

tDCS の利点: tDCS ユニットは安価で軽量です。 電源は、従来の 9 ボルト電池から得ることができます。 頭皮電極は数秒で固定できます。 tDCS は、急性外傷患者の蘇生に必要となる可能性のある治療法など、他の治療法と簡単に組み合わせることができます。 tDCS は現在、過剰な皮質興奮性が疾患プロセスの顕著な特徴であり、ニューロンの抑制が有益である可能性があるてんかんの治療法として調査中です。 したがって、SEの場合、tDCSは低体温症または神経活動の薬理学的抑制に類似した実用的な治療オプションを提供する可能性がありますが、急性発作または他の形態の脳損傷の設定で簡単、迅速かつ局所的に適用できるという利点があります。

図 2: バッテリー駆動のベース ユニット、HD 電極、およびキャップを含む Soterix Medical Inc. (SMI) HD-tDCS システム。 このシステムは臨床試験で検証されており、FDA によって重要でないリスクに指定されています。 SMI は、EEG ヘッドギアに統合するように設計できるカスタム HD 電極と「カップ」を開発しています。 EASYcap ヘッドギアは、4x1 HD 電極モンタージュで示されています。 電極記録 (黒丸) の 10/20 システムを使用すると、HD 電極 (白丸) の配置のためのインターレース サイトが可能になります。 EASYcap は、さまざまな成人用および小児用サイズを提供します。 このシステムは持ち運び可能で、簡単に配置でき、EEG と統合したり、被験者が動いているときに使用したりすることもできます。

1.2 前臨床データ てんかんの慢性治療に焦点を当てた陰極 tDCS の最近の臨床研究では、tDCS が発作間欠的に送達されると軽度の抗てんかん効果が示されています。 発作間欠期 tDCS アプリケーションの背後にある理論的根拠は、刺激 (可塑性) よりも長持ちする tDCS 効果への依存です。 初期の動物および臨床研究の結果は、このような可塑性に基づくアプローチがさらなる検討を必要とすることを示唆していますが、ここでは、研究者は DC 電流の確立された急性効果を利用することを提案しています。 したがって、私たちのアプローチで機構的に革新的なのは、DC 分極の強力な急性効果を活用することです (Durand 2001; Kabakov 2012)。 難治性部分発症てんかんは、弱い DC によって即座に抑制されると予想される脳の過剰興奮性の持続状態 (スライス モデルに類似) を表します。

高解像度経頭蓋直流刺激 (HD-tDCS) は確立された安全性と忍容性のプロファイルを持ち、気分障害や慢性疼痛、脳卒中後の運動障害など、多くの神経疾患状態の治療の臨床分野に参入しています。患者は、皮質興奮性の焦点調節から恩恵を受ける可能性があります。 HD-tDCS の少数の被験者で同様の忍容性データが得られています (Minhas 2010)。 一部の被験者は、治療後数時間以内に解消する皮膚の炎症または発赤を経験する場合があります. ただし、HD 電極あたり 1 mA で私たちの手では、長時間の研究 (N > 40) でも持続的な皮膚刺激 (> 24 時間) は観察されませんでした (N > 100)。 標準治療と HD-tDCS 治療の両方を受けた多くの患者は、HD-tDCS からの感覚が少ないと報告しています。これは、電解質ゲルが生理食塩水に浸したパッドと比較して皮膚との接触が良好であるためと考えられます (Kuo et al.)。 実際、提案された研究の NSR 指定は FDA によって取得されました (関連文書を参照してください)。

私たちのグループや他のグループによる最近の研究は、tDCS実験をラット発作モデルの前臨床実験に拡張し、tDCSによる電気制御が進行中の発作を中止し、関連する脳損傷を軽減することを実証しました. ここで、研究者らは、この技術の抑制バリアントであるカソード HD-tDCS (図 2) を適用して、特に皮質興奮性を抑制し、頻繁に局所発作を起こす患者の厳選されたグループで発作を終結させることを提案しています。

図 3: HD-tDCS 4x1-Ring 展開と従来の tDCS を使用したニューロモジュレーションの焦点の比較 (左) 高解像度の個別有限要素モデル FEM コンピューター シミュレーション。 (上) 大きな「スポンジ」パッド電極を備えた従来の tDCS は、双方向 (脱分極/活性化領域と過分極/抑制領域の両方) である拡散性および非焦点性の脳刺激をもたらします。 (下) 対照的に、HD-tDCS リング刺激は、高度に標的化された皮質領域刺激をもたらします。 電極の直下では、これは一方向性です (過分極のみ)。 HD-tDCSで達成されたこれらの改善は、この提案の臨床目的に非常に関連しています。