Hochauflösende kathodische transkranielle Gleichstromstimulation zur Behandlung von refraktärer partieller Epilepsie (HD-TDCS)

1 Einleitung Dieses Dokument ist ein Protokoll für eine Humanforschungsstudie. Diese Studie muss in Übereinstimmung mit den Forschungsvorschriften der US-Regierung und den geltenden internationalen Standards der guten klinischen Praxis sowie den institutionellen Forschungsrichtlinien und -verfahren durchgeführt werden.

1.1 Hintergrund Der fokale Status epilepticus (FSE) ist gekennzeichnet durch verlängerte, selbsterhaltende und anatomisch diskrete Anfälle, die länger als eine Stunde (manchmal Tage oder Wochen) andauern und mit einem definierbaren neurologischen Verhalten einhergehen (Schomer 2005 ). Die Symptome bei FSE können je nach Funktion des betroffenen Gehirnbereichs variieren, können in der Entladung variieren und können so einfach sein wie eine sich wiederholende Gliedmaßenbewegung, wie sie bei Epilepsie partialis continua (EPC) zu sehen ist, oder so subtil wie die Unfähigkeit, einen Befehl zu schreiben oder einen Gegenstand benennen. Die Prävalenz von EPC wird auf 1 pro Million geschätzt (Cockerell 1996). Ein großer Teil der FSE-Episoden ist das Ergebnis einer akuten neurologischen Schädigung wie Schlaganfall oder Blutung, obwohl die Ursache von FSE manchmal unbekannt bleibt. Die FSE-Behandlung sollte unverzüglich nach ihrer Erkennung unter Verwendung vordefinierter Behandlungsprotokolle beginnen. Das Ziel der Behandlung ist die schnelle Beendigung des Anfalls, um die akuten und chronischen Auswirkungen dieses Notfalls zu minimieren und eine sofortige Beurteilung und Behandlung des zugrunde liegenden Fällungsmittels zu ermöglichen (Loddenkemper 2011).

Darüber hinaus können Patienten an refraktärer partieller Epilepsie leiden und trotz Maximierung der medizinischen Therapie an häufigen Anfällen leiden, was sie einem höheren Risiko aussetzen kann, an FSE oder EPC zu erkranken.

Viele Fälle von FSE, EPC und refraktärer partieller Epilepsie, die gegen eine Pharmakotherapie resistent sind, erfordern jedoch eine nicht-pharmakologische Behandlung.

Dementsprechend schlagen die Forscher eine klinische Phase-1-Studie vor, um die Sicherheit und Verträglichkeit der hochauflösenden transkraniellen Gleichstromstimulation (HD-tDCS) zu testen, einer nicht-invasiven Technologie mit der Fähigkeit, Anfälle bei Patienten mit häufigen partiellen Anfällen und schließlich FSE zu unterdrücken oder EPC. Die Ermittler planen, das HD-tDCS-Gerät von Soterix einzusetzen. Das Gerät ist eine stromgesteuerte Quelle, die einen konstanten Ausgangsstrom erzeugt. Mit anderen Worten, das Gerät hält automatisch einen konstanten Ausgangsstrom aufrecht, indem es die erforderliche Ausgangsspannung verringert oder erhöht, solange sie die Konformitätsspannung des Geräts nicht überschreitet, was eine zusätzliche Sicherheitsmaßnahme darstellt.

Das HD-tDCS-Gerät stellt ein nicht signifikantes Risiko dar, weil

1. Das Gerät ist kein Implantat mit potenziell ernsthaftem Risiko für die Gesundheit, Sicherheit oder das Wohlergehen des Probanden
2. Das Gerät ist nicht für die Verwendung zur Unterstützung oder Aufrechterhaltung des menschlichen Lebens bestimmt, mit dem Potenzial für ein ernsthaftes Risiko für die Gesundheit, Sicherheit oder das Wohlergehen des Probanden
3. Das Gerät ist nicht für den wesentlichen Gebrauch bei der Diagnose, Heilung, Linderung oder Behandlung von Krankheiten oder zur anderweitigen Verhinderung einer Beeinträchtigung der menschlichen Gesundheit mit einem potenziell ernsthaften Risiko für die Gesundheit oder das Wohlergehen des Probanden bestimmt
4. Das Gerät stellt ansonsten keine ernsthafte Gefahr für die Gesundheit oder das Wohlergehen einer Testperson dar.

Die Forscher gehen davon aus, dass dies ein Schritt in Richtung einer eventuellen breiteren Anwendung von HD-tDCS sein wird.

tDCS-Grundlagen: tDCS ist eine schmerzfreie und sichere Methode zur fokalen Hirnstimulation. tDCS basiert auf jahrzehntealten Beobachtungen, dass das Feuern von Nervenzellen durch elektrischen Gleichstrom (DC) mit niedriger Amplitude moduliert wird. Insbesondere hemmt kathodisches DC, wenn es auf die Großhirnrinde aufgetragen wird, das neuronale Feuern. Die Mechanismen, durch die kathodischer DC das neuronale Feuern reduziert, beziehen sich wahrscheinlich auf eine Hyperpolarisation der Somamembran, die auftritt, wenn das Neuron der apikalen Dendriten in einem konstanten elektrischen Feld zur Kathode orientiert ist. Die praktische Anwendung von tDCS ist einfach: Gleichstrom mit niedriger Amplitude wird über breite Kopfhautelektroden (typischerweise mit Kochsalzlösung gesättigte Schwämme) verabreicht, so dass die Großhirnrinde einem kathodischen Gleichstrom unter einer der Elektroden ausgesetzt wird – die verbleibenden (anodalen) Elektroden können platziert werden irgendwo sonst auf dem Körper, oder wie unten vorgeschlagen, in Umfangsrichtung um die Kathode herum. tDCS-Methoden wurden kürzlich auch an Ratten für die experimentelle Arbeit mit Krankheitsmodellen angepasst (Rotenberg 2008; Kabakov 2012). Über 600 Studien wurden mit Standard-tDCS ohne signifikante unerwünschte Ereignisse veröffentlicht. In einer kürzlich veröffentlichten Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie an 131 Probanden, die an tDCS-Experimenten an der University of Pennsylvania beteiligt waren. Es traten keine signifikanten unerwünschten Ereignisse auf. Mit häufig berichteten leichten Nebenwirkungen von Kribbeln (76 %), Juckreiz (68 %), Brennen (54 %) und Schmerzen (25 %). Die direkte elektrische Stromstimulation ist derzeit von der FDA für die extrakranielle Anwendung zugelassen, FDA-Anträge für die kraniale Stimulation (tDCS) zur Behandlung von Stimmungsstörungen und chronischen Schmerzen sind in Bearbeitung. Derzeit gibt es eine Reihe klinischer Protokolle, die tDCS für kraniale Anwendungen verwenden (einschließlich früherer genehmigter Protokolle des PI), die tDCS als nicht signifikantes oder minimales Risikogerät betrachten (siehe beigefügte Dokumentation).

Abbildung 1: Prinzip der tDCS-induzierten Verringerung der Erregbarkeit. (links) Kathodische tDCS führt zu einem nach außen gerichteten kortikalen Strom, der somatische Zellmembranen hyperpolarisiert. Dies wiederum reduziert die Erregbarkeit. Anodal hat gegensätzliche Wirkungen. Die HD-tDCS-Technologie ermöglicht eine unidirektionale Polarisation (nur kathodische/reduzierte Erregbarkeit) sowie die Stimulation eines kleinen kortikalen Ziels. Während HD-tDCS die etablierten Mechanismen der DC-Kontrolle und Sicherheit von tDCS nutzt, können wir somit erstmals gezielte Hyperpolarisation zur Anfallskontrolle untersuchen. (rechts) Wie in jahrzehntelanger Forschung festgestellt wurde (rechtes Bild von Purpura und McMurty, 1965), moduliert Gleichstrom sofort die neuronale Feuerung in einer richtungsspezifischen Weise, wobei die kathodische Stimulation die Feuerung sowie die epileptiforme Aktivität unterdrückt (unten).

tDCS-Vorteile: tDCS-Einheiten sind kostengünstig und leicht. Die elektrische Versorgung kann aus herkömmlichen 9-Volt-Batterien erfolgen. Die Kopfhautelektroden können in Sekunden befestigt werden. tDCS lässt sich problemlos mit anderen Therapien kombinieren, wie sie beispielsweise zur Wiederbelebung eines akut verletzten Patienten erforderlich sind. tDCS wird derzeit als Behandlung für Epilepsie untersucht, bei der eine übermäßige kortikale Erregbarkeit ein herausragendes Merkmal des Krankheitsprozesses ist und bei der eine neuronale Hemmung von Vorteil sein kann. Daher kann tDCS für SE eine praktische therapeutische Option analog zu Hypothermie oder pharmakologischer Unterdrückung der neuronalen Aktivität bieten, jedoch mit dem Vorteil einer einfachen, schnellen und fokalen Anwendung bei akuten Anfällen oder anderen Formen von Hirnverletzungen.

Abbildung 2: HD-tDCS-System von Soterix Medical Inc. (SMI) mit batteriebetriebener Basiseinheit, HD-Elektroden und Kappe. Das System wurde in klinischen Studien validiert und von der FDA als nicht signifikantes Risiko eingestuft. SMI entwickelt kundenspezifische HD-Elektroden und "Cups", die so gestaltet werden können, dass sie in EEG-Kopfbedeckungen integriert werden können. Die EASYcap-Kopfbedeckung wird mit 4x1 HD-Elektrodenmontage gezeigt. Die Verwendung des 10/20-Systems für die Elektrodenaufzeichnung (gefüllter Kreis) ermöglicht eine Interlaced-Site für die Positionierung von HD-Elektroden (offene Kreise). Die EASYcap bietet eine Reihe von Größen für Erwachsene und Kinder. Das System ist tragbar, kann einfach eingesetzt und sogar in das EEG integriert oder verwendet werden, während sich das Subjekt bewegt.

1.2 Präklinische Daten Jüngste klinische Studien zu kathodischer tDCS, die sich auf die chronische Behandlung von Epilepsie konzentrierten, zeigen eine leichte antiepileptische Wirkung, wenn tDCS interiktal verabreicht wird. Das Grundprinzip hinter der interiktalen tDCS-Anwendung ist die Abhängigkeit von den tDCS-Effekten, die die Stimulation überdauern (Plastizität). Obwohl Ergebnisse aus frühen Tierversuchen und klinischen Studien darauf hindeuten, dass ein solcher auf Plastizität basierender Ansatz weitere Überlegungen rechtfertigt, schlagen die Forscher hier vor, die gut etablierten akuten Wirkungen von Gleichstrom auszunutzen. Was also mechanistisch innovativ an unserem Ansatz ist, ist die Nutzung des robusten akuten Effekts der DC-Polarisation (Durand 2001; Kabakov 2012). Refraktäre partielle Epilepsie stellt einen anhaltenden Zustand der Übererregbarkeit des Gehirns dar (analog zu Slice-Modellen), von dem erwartet wird, dass er sofort durch schwache DC unterdrückt wird.

Die hochauflösende transkranielle Gleichstromstimulation (HD-tDCS) hat ein etabliertes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil und tritt in die klinische Arena zur Behandlung einer Reihe von neurologischen Krankheitszuständen ein, wie z. B. Stimmungsstörungen und chronische Schmerzen sowie motorische Defizite nach Schlaganfall. wo Patienten von einer fokalen Modulation der kortikalen Erregbarkeit profitieren können. Es gab ähnliche Verträglichkeitsdaten bei einer kleinen Anzahl von Probanden für HD-tDCS (Minhas 2010). Bei manchen Probanden kann es nach der Behandlung zu Hautreizungen oder -rötungen kommen, die innerhalb von Stunden abklingen. Allerdings wurden in unseren Händen bei 1mA pro HD-Elektrode selbst in längeren Studien (N>40) nie anhaltende Hautirritationen (>24h) beobachtet (N>100). Viele Patienten, die sowohl Standard- als auch HD-tDCS-Behandlungen erhalten haben, berichten von weniger Empfindungen bei HD-tDCS, wahrscheinlich weil das Elektrolytgel im Vergleich zu mit Kochsalzlösung getränkten Pads einen besseren Kontakt mit der Haut herstellt (Kuo et al.). Tatsächlich wurde von der FDA ein NSR-Status für die vorgeschlagene Studie erhalten (siehe Begleitdokumente).

Jüngste Studien unserer Gruppe und anderer haben tDCS-Experimente auf präklinische Experimente in Ratten-Anfallsmodellen ausgeweitet und gezeigt, dass die elektrische Kontrolle mit tDCS laufende Anfälle abbricht und die damit verbundenen Hirnverletzungen reduziert. Hier schlagen die Forscher vor, die kathodische HD-tDCS (Abb. 2), die inhibitorische Variante dieser Technologie, anzuwenden, um speziell die kortikale Erregbarkeit zu unterdrücken und Anfälle in einer gut ausgewählten Gruppe von Patienten zu beenden, die häufige fokale Anfälle aufweisen.

Abbildung 3: Vergleich der Neuromodulationsfokalität unter Verwendung des HD-tDCS 4x1-Ring-Einsatzes vs. herkömmlicher tDCS (links) Hochauflösende individualisierte FEM-Computersimulationen des Finite-Elemente-Modells. (oben) Herkömmliche tDCS mit großen "Schwamm"-Pad-Elektroden führt zu einer diffusen und unfokalen Gehirnstimulation, die bidirektional ist (sowohl depolarisierte/aktivierte als auch hyperpolarisierte/gehemmte Regionen). (unten) Im Gegensatz dazu führt die HD-tDCS-Ring-Stimulation zu einer sehr gezielten Stimulation des kortikalen Bereichs. Direkt unter den Elektroden ist dies unidirektional (nur Hyperpolarisation). Diese mit HD-tDCS erzielten Verbesserungen sind für die klinischen Ziele dieses Vorschlags von großer Bedeutung.