High Definition katodisk transkraniel jævnstrømsstimulering til behandling af refraktær partiel epilepsi (HD-TDCS)

1 Introduktion Dette dokument er en protokol for et menneskeligt forskningsstudie. Denne undersøgelse skal udføres i overensstemmelse med amerikanske regeringsforskningsforskrifter og gældende internationale standarder for god klinisk praksis og institutionelle forskningspolitikker og -procedurer.

1.1 Baggrund Focal Status epilepticus (FSE) er karakteriseret ved et langvarigt, selvopretholdende og anatomisk diskrete anfald, der varer længere end en time (til tider lige så længe som dage eller uger), og som er forbundet med en definerbar neurologisk adfærd (Schomer 2005) ). Symptomer ved FSE kan variere afhængigt af funktionen af ​​det berørte hjerneområde, kan variere i udflåd og kan være så simpelt som en gentagne lembevægelse, som ses ved epilepsi partialis continua (EPC), eller så subtil som en manglende evne til at skrive en kommando eller navngiv et objekt. Prævalensen af ​​EPC anslås til at være 1 pr. million (Cockerell 1996). En stor del af FSE-episoder er et resultat af akut neurologisk fornærmelse såsom slagtilfælde eller blødning, selvom årsagen til FSE til tider forbliver ukendt. FSE-behandling bør påbegyndes omgående, når den er blevet anerkendt ved hjælp af foruddefinerede behandlingsprotokoller. Målet med behandlingen er hurtig afbrydelse af anfaldet for at minimere de akutte og kroniske virkninger af denne nødsituation og give mulighed for hurtig vurdering og håndtering af det underliggende præcipitant (Loddenkemper 2011).

Endvidere kan patienter lide af refraktær partiel epilepsi og lider af hyppige anfald på trods af maksimerende medicinsk behandling, hvilket kan placere dem i højere risiko for at få FSE eller EPC.

Alligevel er der mange tilfælde af FSE, EPC og refraktær partiel debut epilepsi, som er resistent over for farmakoterapi og kræver ikke-farmakologisk behandling.

I overensstemmelse hermed foreslår efterforskerne et klinisk fase-1 forsøg for at teste sikkerheden og tolerabiliteten af ​​High Definition Transcranial Direct Current Stimulation (HD-tDCS), en ikke-invasiv teknologi med kapacitet til at undertrykke anfald hos patienter med hyppige partielle anfald og i sidste ende FSE eller EPC. Efterforskerne planlægger at bruge Soterix HD-tDCS-enheden. Enheden er en strømstyret kilde, som genererer en konstant udgangsstrøm. Med andre ord opretholder enheden automatisk en konstant udgangsstrøm ved at reducere eller øge den nødvendige udgangsspænding, så længe den ikke overgår enhedens overensstemmelsesspænding, hvilket giver en ekstra sikkerhedsforanstaltning.

HD-tDCS-enheden udgør en ikke-betydelig risiko pga

1. Enheden er ikke et implantat, der kan udgøre en alvorlig risiko for individets sundhed, sikkerhed eller velfærd
2. Enheden er ikke påstået at blive brugt til at støtte eller opretholde menneskeliv med potentiel alvorlig risiko for patientens sundhed eller velfærd
3. Enheden er ikke beregnet til væsentlig brug til at diagnosticere, helbrede, lindre eller behandle sygdom eller på anden måde forhindre svækkelse af menneskers sundhed med en potentiel alvorlig risiko for patientens sundhed eller velfærd
4. Enheden udgør ellers ikke en alvorlig risiko for et individs sundhed eller velfærd.

Efterforskerne forventer, at dette vil være et skridt mod en eventuel bredere anvendelse af HD-tDCS.

tDCS Basics: tDCS er en smertefri og sikker metode til fokal hjernestimulering. tDCS er baseret på årtier gamle observationer om, at neuronal affyring moduleres af elektrisk jævnstrøm med lav amplitude (DC). Specifikt, når det påføres hjernebarken, hæmmer katodisk DC neuronal affyring. De mekanismer, hvorved katodisk DC reducerer neuronal affyring, relaterer sandsynligvis til hyperpolarisering af somamembranen, som opstår, når den apikale dendritneuron er orienteret mod katoden i et konstant elektrisk felt. Den praktiske anvendelse af tDCS er enkel: DC med lav amplitude administreres via brede hovedbundselektroder (typisk saltvandsmættede svampe), således at hjernebarken udsættes for katodisk DC under en af ​​elektroderne - de resterende (anodale) elektroder kan placeres et hvilket som helst andet sted på kroppen, eller som foreslået nedenfor, periferisk omkring katoden. tDCS-metoder er også for nylig blevet tilpasset til rotter til eksperimentelt arbejde med sygdomsmodeller (Rotenberg 2008; Kabakov 2012). Over 600 undersøgelser er blevet publiceret med standard tDCS uden signifikante bivirkninger. I et nyligt offentliggjort sikkerheds- og tolerabilitetsstudie på 131 forsøgspersoner involveret i tDCS-eksperimenter ved University of Pennsylvania. ingen væsentlige bivirkninger indtraf. Med almindeligt rapporterede milde bivirkninger af snurren (76 %), kløe (68 %), svie (54 %) og smerter (25 %). Jævnstrømsstimulering er i øjeblikket FDA-godkendt til ekstrakraniel brug, FDA-applikationer til kraniel stimulering (tDCS) til behandling af humørsygdomme og kroniske smerter er i gang. I øjeblikket har der været en række kliniske protokoller, der anvender tDCS til kranieapplikationer (herunder tidligere godkendte protokoller for PI), som har betragtet tDCS som en ikke-signifikant eller minimal risikoanordning (se venligst vedlagte dokumentation).

Figur 1: Princip for tDCS-induceret reduktion i excitabilitet. (venstre) Katodisk tDCS resulterer i udadrettet kortikal strøm, som hyperpolariserer somatiske cellemembraner. Dette reducerer igen excitabilitet. Anodal har modsatte virkninger. HD-tDCS teknologi tillader ensrettet polarisering (kun katodisk/reduceret excitabilitet) samt stimulering af et lille kortikalt mål. Således, mens vi udnytter de veletablerede mekanismer for DC-kontrol og sikkerhed af tDCS, giver HD-tDCS os mulighed for for første gang at udforske målrettet hyperpolarisering til kontrol med anfald. (højre) Som fastslået gennem årtiers forskning (på højre panel fra Purpura og McMurty, 1965) modulerer jævnstrøm øjeblikkeligt neuronal affyring i en retningsspecifik måde med katodisk stimulation, der undertrykker affyring, såvel som epileptiform aktivitet (nedenfor).

tDCS Fordele: tDCS enheder er billige og lette. Den elektriske forsyning kan komme fra konventionelle 9-volts batterier. Hovedbundselektroderne kan fastgøres på få sekunder. tDCS kan nemt kombineres med andre terapier, såsom dem, der kan være nødvendige for genoplivning af en akut skadet patient. tDCS er i øjeblikket under undersøgelse som en behandling af epilepsi, hvor overskydende kortikal excitabilitet er et fremtrædende træk ved sygdomsprocessen, og hvor neuronal hæmning kan være gavnlig. For SE kan tDCS således tilbyde en praktisk terapeutisk mulighed analog med hypotermi eller farmakologisk undertrykkelse af neuronal aktivitet, men med fordelen ved let, hurtig og fokal anvendelse i forbindelse med akutte anfald eller anden form for hjerneskade.

Figur 2: Soterix Medical Inc. (SMI) HD-tDCS-system inklusive batteridrevet baseenhed, HD-elektroder og hætte. Systemet er blevet valideret i kliniske forsøg og udpeget som ikke-signifikant risiko af FDA. SMI udvikler tilpassede HD-elektroder og "kopper", som kan designes til at integreres i EEG-hovedbeklædning. EASYcap hovedbeklædningen er vist med 4x1 HD elektrodemontage. Brug af 10/20-systemet til elektrodeoptagelse (udfyldt cirkel) tillader sammenflettet sted til placering af HD-elektroder (åbne cirkler). EASYcap giver mulighed for en række voksne og pædiatriske størrelser. Systemet er bærbart, kan implementeres enkelt og endda integreres med EEG eller bruges, mens motivet bevæger sig.

1.2 Prækliniske data Nylige kliniske undersøgelser af katodisk tDCS, der fokuserede på kronisk behandling af epilepsi, viser en mild antiepileptisk effekt, når tDCS leveres interiktalt. Rationalet bag interictal tDCS-applikation er afhængigheden af ​​tDCS-effekterne, der varer længere end stimulation (plasticitet). Selvom resultater fra tidlige dyre- og kliniske undersøgelser tyder på, at en sådan plasticitetsbaseret tilgang berettiger yderligere overvejelse, her foreslår efterforskerne at udnytte de veletablerede akutte effekter af jævnstrøm. Det, der er mekanistisk innovativt i vores tilgang, er at udnytte den robuste akutte effekt af DC-polarisering (Durand 2001; Kabakov 2012). Refraktær partiel indsættende epilepsi repræsenterer en vedvarende tilstand af hjernehyper-excitabilitet (analogt med skivemodeller), som forventes øjeblikkeligt at blive undertrykt af svag DC.

High definition transkraniel jævnstrømsstimulering (HD-tDCS) har en etableret sikkerheds- og tolerabilitetsprofil og træder ind i den kliniske arena for behandling af en række neurologiske sygdomstilstande, såsom humørforstyrrelser og kroniske smerter og motorisk deficit efter slagtilfælde, hvor patienter kan drage fordel af fokal modulering af kortikal excitabilitet. Der har været lignende tolerabilitetsdata i et lille antal forsøgspersoner for HD-tDCS (Minhas 2010). Nogle forsøgspersoner kan opleve hudirritation eller rødme efter behandling, som forsvinder inden for få timer. Men i vores hænder ved 1mA pr. HD-elektroder er varige hudirritationer (>24 timer) aldrig blevet observeret (N>100), selv i længerevarende undersøgelser (N>40). Mange patienter, der har modtaget både standard- og HD-tDCS-behandlinger, rapporterer mindre fornemmelser fra HD-tDCS, sandsynligvis fordi elektrolytgelen giver bedre kontakt med huden sammenlignet med saltvandsgennemvædet puder (Kuo et al.). Faktisk blev en NSR-betegnelse for den foreslåede undersøgelse opnået af FDA (se venligst understøttende dokumenter).

Nylige undersøgelser fra vores gruppe og andre har udvidet tDCS-eksperimenter til prækliniske eksperimenter i rotteanfaldsmodeller og vist, at elektrisk kontrol med tDCS afbryder igangværende anfald og reducerer associeret hjerneskade. Her foreslår efterforskerne at anvende katodisk HD-tDCS (Fig. 2), den hæmmende variant af denne teknologi, specifikt for at undertrykke kortikal excitabilitet og afslutte anfald i en velvalgt gruppe patienter, som viser hyppige fokale anfald.

Figur 3: Sammenligning af neuromodulationsfokalitet ved brug af HD-tDCS 4x1-Ring-implementering i forhold til konventionel tDCS (venstre) Højopløsnings individualiseret finite element model FEM computersimuleringer. (øverst) Konventionel tDCS med store "svampe" elektroder resulterer i diffus og u-fokal hjernestimulering, som er tovejs (både depolariserede/aktiverede og hyperpolariserede/hæmmede områder). (nederst) I modsætning hertil resulterer HD-tDCS-ringstimulering i stærkt målrettet stimulering af det kortikale område. Direkte under elektroderne er dette ensrettet (kun hyperpolarisering). Disse forbedringer opnået med HD-tDCS er yderst relevante for de kliniske mål med dette forslag.