Hoge definitie kathodische transcraniële gelijkstroomstimulatie voor de behandeling van refractaire epilepsie met gedeeltelijk begin (HD-TDCS)

1 Inleiding Dit document is een protocol voor een humane onderzoeksstudie. Deze studie moet worden uitgevoerd in overeenstemming met de onderzoeksvoorschriften van de Amerikaanse overheid, de toepasselijke internationale normen voor goede klinische praktijken en het beleid en de procedures voor institutioneel onderzoek.

1.1 Achtergrond Focal Status epilepticus (FSE) wordt gekenmerkt door langdurige, zelfonderhoudende en anatomisch discrete aanvallen die langer dan een uur duren (soms wel dagen of weken) en die gepaard gaan met definieerbaar neurologisch gedrag (Schomer 2005 ). Symptomen bij FSE kunnen variëren afhankelijk van de functie van het getroffen hersengebied, kunnen variëren in ontlading en kunnen zo eenvoudig zijn als een zich herhalende ledemaatbeweging zoals te zien is bij epilepsie partiële continua (EPC), of zo subtiel als het onvermogen om een ​​commando te schrijven of noem een ​​object. De prevalentie van EPC wordt geschat op 1 op de miljoen (Cockerell 1996). Een groot deel van de FSE-episodes is het gevolg van een acuut neurologisch letsel, zoals een beroerte of een bloeding, hoewel de oorzaak van FSE soms onbekend blijft. FSE-behandeling moet onmiddellijk na herkenning beginnen met behulp van vooraf gedefinieerde behandelingsprotocollen. Het doel van de behandeling is de snelle beëindiging van de aanval om de acute en chronische effecten van deze noodsituatie te minimaliseren en om een ​​snelle beoordeling en behandeling van de onderliggende oorzaak mogelijk te maken (Loddenkemper 2011).

Bovendien kunnen patiënten last hebben van refractaire epilepsie met partieel begin en frequente aanvallen ondanks maximale medische therapie, waardoor ze een groter risico lopen op FSE of EPC.

Toch zijn er veel gevallen van FSE, EPC en refractaire epilepsie met partieel begin die resistent is tegen farmacotherapie en een niet-farmacologische behandeling vereist.

Dienovereenkomstig stellen de onderzoekers een fase 1 klinische studie voor om de veiligheid en verdraagbaarheid te testen van High Definition Transcranial Direct Current Stimulation (HD-tDCS), een niet-invasieve technologie met het vermogen om aanvallen te onderdrukken bij patiënten met frequente partiële aanvallen en uiteindelijk FSE. of EPC. De onderzoekers zijn van plan om het Soterix HD-tDCS-apparaat te gebruiken. Het apparaat is een stroomgestuurde bron die een constante uitgangsstroom genereert. Met andere woorden, het apparaat handhaaft automatisch een constante uitgangsstroom door de benodigde uitgangsspanning te verlagen of te verhogen zolang deze de conformiteitsspanning van het apparaat niet overschrijdt, wat een extra veiligheidsmaatregel biedt.

Het HD-tDCS-apparaat vormt een niet-significant risico omdat

1. Het apparaat is geen implantaat met mogelijk een ernstig risico voor de gezondheid, veiligheid of het welzijn van de proefpersoon
2. Het apparaat is niet bedoeld voor gebruik ter ondersteuning of instandhouding van het menselijk leven met mogelijk een ernstig risico voor de gezondheid, veiligheid of het welzijn van de proefpersoon
3. Het apparaat is niet bedoeld voor substantieel gebruik bij het diagnosticeren, genezen, verlichten of behandelen van ziekten of het anderszins voorkomen van aantasting van de gezondheid van de mens met een mogelijk ernstig risico voor de gezondheid, veiligheid of het welzijn van de proefpersoon
4. Het apparaat vormt anderszins geen ernstig risico voor de gezondheid, veiligheid of het welzijn van een proefpersoon.

De onderzoekers verwachten dat dit een stap zal zijn in de richting van een uiteindelijke bredere toepassing van HD-tDCS.

tDCS Basics: tDCS is een pijnloze en veilige methode voor focale hersenstimulatie. tDCS is gebaseerd op tientallen jaren oude waarnemingen dat het vuren van neuronen wordt gemoduleerd door elektrische gelijkstroom (DC) met lage amplitude. Specifiek, wanneer toegepast op de hersenschors, remt kathodale DC het vuren van neuronen. De mechanismen waarmee kathodische DC het vuren van neuronen vermindert, houden waarschijnlijk verband met hyperpolarisatie van het soma-membraan dat optreedt wanneer de apicale dendrietneuronen in een constant elektrisch veld naar de kathode zijn gericht. De praktische toepassing van tDCS is eenvoudig: DC met lage amplitude wordt toegediend via brede hoofdhuidelektroden (meestal met zoutoplossing verzadigde sponzen), zodat de hersenschors wordt blootgesteld aan kathodische DC onder een van de elektroden - de overige (anodale) elektroden kunnen worden geplaatst ergens anders op het lichaam, of zoals hieronder voorgesteld, in de omtrek rond de kathode. tDCS-methoden zijn onlangs ook aangepast aan ratten voor experimenteel werk met ziektemodellen (Rotenberg 2008; Kabakov 2012). Er zijn meer dan 600 onderzoeken gepubliceerd met standaard tDCS zonder significante bijwerkingen. In een recent gepubliceerd onderzoek naar veiligheid en verdraagbaarheid bij 131 proefpersonen die betrokken waren bij tDCS-experimenten aan de Universiteit van Pennsylvania. er deden zich geen significante bijwerkingen voor. Met vaak gemelde milde bijwerkingen van tintelingen (76%), jeuk (68%), brandend gevoel (54%) en pijn (25%). Directe elektrische stroomstimulatie is momenteel door de FDA goedgekeurd voor extracraniaal gebruik, FDA-aanvragen voor craniale stimulatie (tDCS) voor de behandeling van stemmingsstoornissen en chronische pijn zijn in ontwikkeling. Momenteel zijn er een aantal klinische protocollen die tDCS gebruiken voor craniale toepassingen (inclusief eerdere goedgekeurde protocollen van de PI), die tDCS als een niet-significant of minimaal risico-apparaat beschouwen (zie bijgevoegde documentatie).

Figuur 1: Principe van door tDCS veroorzaakte vermindering van prikkelbaarheid. (links) Kathodale tDCS resulteert in naar buiten gerichte corticale stroom, die somatische celmembranen hyperpolariseert. Dit vermindert op zijn beurt de prikkelbaarheid. Anodal heeft tegengestelde effecten. HD-tDCS-technologie maakt unidirectionele polarisatie mogelijk (alleen kathodische/verminderde prikkelbaarheid) en stimulatie van een klein corticaal doelwit. Dus, terwijl we gebruikmaken van de gevestigde mechanismen van DC-controle en veiligheid van tDCS, stelt HD-tDCS ons in staat om voor het eerst gerichte hyperpolarisatie voor aanvalscontrole te onderzoeken. (rechts) Zoals vastgesteld gedurende tientallen jaren van onderzoek (op rechterpaneel van Purpura en McMurty, 1965) moduleert DC-stroom onmiddellijk neuronaal vuren in een richtingspecifieke manier met kathodische stimulatie die vuren onderdrukt, evenals epileptiforme activiteit (hieronder).

tDCS-voordelen: tDCS-eenheden zijn goedkoop en licht van gewicht. De elektrische voeding kan worden afgeleid van conventionele 9 volt batterijen. De hoofdhuidelektroden kunnen in enkele seconden worden vastgemaakt. tDCS kan gemakkelijk worden gecombineerd met andere therapieën, zoals die nodig kunnen zijn voor de reanimatie van een acuut gewonde patiënt. tDCS wordt momenteel onderzocht als een behandeling voor epilepsie, waarbij overmatige corticale prikkelbaarheid een prominent kenmerk is van het ziekteproces en waar neuronale remming gunstig kan zijn. Dus voor SE kan tDCS een praktische therapeutische optie bieden, analoog aan hypothermie of farmacologische onderdrukking van neuronale activiteit, maar met het voordeel van gemakkelijke, snelle en focale toepassing bij acute aanvallen of andere vormen van hersenletsel.

Afbeelding 2: Soterix Medical Inc. (SMI) HD-tDCS-systeem inclusief batterijgevoede basiseenheid, HD-elektroden en dop. Het systeem is gevalideerd in klinische onderzoeken en door de FDA aangemerkt als niet-significant risico. SMI ontwikkelt op maat gemaakte HD-elektroden en "bekers" die kunnen worden ontworpen om te integreren in EEG-hoofddeksels. De EASYcap-hoofdband wordt getoond met 4x1 HD-elektrodemontage. Het gebruik van het 10/20-systeem voor elektrode-opname (gevulde cirkel) maakt interlaced site mogelijk voor positionering van HD-elektroden (open cirkels). De EASYcap is geschikt voor verschillende maten voor volwassenen en kinderen. Het systeem is draagbaar, kan eenvoudig worden ingezet en zelfs worden geïntegreerd met EEG of worden gebruikt terwijl het onderwerp beweegt.

1.2 Preklinische gegevens Recente klinische studies van kathodische tDCS die gericht waren op chronische behandeling van epilepsie tonen een licht anti-epileptisch effect wanneer tDCS interictaal wordt toegediend. De grondgedachte achter interictale tDCS-toepassing is de afhankelijkheid van de tDCS-effecten die langer meegaan dan stimulatie (plasticiteit). Hoewel de resultaten van vroege dier- en klinische studies suggereren dat een dergelijke op plasticiteit gebaseerde benadering verdere overweging verdient, stellen de onderzoekers hier voor om gebruik te maken van de gevestigde acute effecten van gelijkstroom. Wat dus mechanistisch innovatief is in onze aanpak, is het benutten van het robuuste acute effect van DC-polarisatie (Durand 2001; Kabakov 2012). Refractaire epilepsie met gedeeltelijk begin vertegenwoordigt een aanhoudende staat van hyperprikkelbaarheid van de hersenen (analoog aan slice-modellen), die naar verwachting onmiddellijk wordt onderdrukt door zwakke DC.

High-definition transcraniële gelijkstroomstimulatie (HD-tDCS) heeft een bewezen veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel en betreedt de klinische arena voor de behandeling van een aantal neurologische ziektetoestanden, zoals stemmingsstoornissen en chronische pijn, en motorische stoornissen na een beroerte. waar patiënten baat kunnen hebben bij focale modulatie van corticale prikkelbaarheid. Er zijn vergelijkbare verdraagbaarheidsgegevens bij een klein aantal proefpersonen voor HD-tDCS (Minhas 2010). Sommige proefpersonen kunnen na de behandeling huidirritatie of roodheid ervaren die binnen enkele uren verdwijnt. Echter, in onze handen bij 1mA per HD-elektroden zijn nooit langdurige huidirritaties (>24 uur) waargenomen (N>100), zelfs niet in langdurige studies (N>40). Veel patiënten die zowel standaard- als ZvH-tDCS-behandelingen hebben ondergaan, rapporteren minder gewaarwordingen van ZvH-tDCS, waarschijnlijk omdat de elektrolytgel een beter contact met de huid geeft in vergelijking met met zoutoplossing doordrenkte pads (Kuo et al). De FDA heeft inderdaad een NSR-aanduiding voor de voorgestelde studie verkregen (zie ondersteunende documenten).

Recente studies van onze groep en anderen hebben tDCS-experimenten uitgebreid tot preklinische experimenten in modellen voor aanvallen van ratten, en hebben aangetoond dat elektrische controle met tDCS aanhoudende aanvallen afbreekt en geassocieerd hersenletsel vermindert. Hier stellen de onderzoekers voor om kathodische HD-tDCS (Fig 2), de remmende variant van deze technologie, toe te passen, specifiek om corticale prikkelbaarheid te onderdrukken en aanvallen te beëindigen in een goed geselecteerde groep patiënten die frequente aanvallen met focaal begin vertonen.

Figuur 3: Vergelijking van de focaliteit van neuromodulatie met behulp van de HD-tDCS 4x1-Ring-implementatie versus conventionele tDCS (links) Geïndividualiseerde FEM-computersimulaties met hoge resolutie voor het eindige-elementenmodel. (top) Conventionele tDCS met grote "spons"-padelektroden resulteert in diffuse en niet-focale hersenstimulatie, die bidirectioneel is (zowel gedepolariseerde/geactiveerde als gehyperpolariseerde/geremde gebieden). (onder) HD-tDCS Ring-stimulatie daarentegen resulteert in zeer gerichte stimulatie van het corticale gebied. Direct onder de elektroden is dit unidirectioneel (alleen hyperpolarisatie). Deze verbeteringen die zijn bereikt met HD-tDCS zijn zeer relevant voor de klinische doelstellingen van dit voorstel.