Høydefinisjon katodisk transkraniell likestrømsstimulering for behandling av refraktær partiell epilepsi (HD-TDCS)

1 Innledning Dette dokumentet er en protokoll for en menneskelig forskningsstudie. Denne studien skal utføres i samsvar med amerikanske myndigheters forskningsforskrifter og gjeldende internasjonale standarder for god klinisk praksis, og institusjonelle forskningspolitikker og prosedyrer.

1.1 Bakgrunn Focal Status epilepticus (FSE) er preget av langvarige, selvopprettholdende og anatomisk diskrete anfall som varer lenger enn én time (til tider så lenge som dager eller uker) og som er assosiert med en definerbar nevrologisk atferd (Schomer 2005) ). Symptomer ved FSE kan variere i henhold til funksjonen til hjerneområdet som er berørt, kan variere i utflod, og kan være så enkelt som en repeterende lembevegelse som sees ved epilepsi partialis continua (EPC), eller så subtil som manglende evne til å skrive en kommando eller navngi et objekt. Prevalensen av EPC er estimert til å være 1 per million (Cockerell 1996). En stor andel av FSE-episoder er et resultat av akutt nevrologisk fornærmelse som hjerneslag eller blødning, selv om årsaken til FSE til tider fortsatt er ukjent. FSE-behandling bør starte umiddelbart etter anerkjennelse ved bruk av forhåndsdefinerte behandlingsprotokoller. Målet med behandlingen er rask avslutning av anfallet for å minimere de akutte og kroniske effektene av denne nødsituasjonen og for å gi mulighet for rask vurdering og behandling av det underliggende utfellingsstoffet (Loddenkemper 2011).

Videre kan pasienter lide av refraktær partiell epilepsi, og lider av hyppige anfall til tross for maksimal medisinsk behandling, noe som kan sette dem i høyere risiko for å ha FSE eller EPC.

Likevel er det mange tilfeller av FSE, EPC og refraktær partiell epilepsi som er resistent mot farmakoterapi og krever ikke-farmakologisk behandling.

Følgelig foreslår etterforskerne en fase-1 klinisk studie for å teste sikkerheten og tolerabiliteten til High Definition Transcranial Direct Current Stimulation (HD-tDCS), en ikke-invasiv teknologi med kapasitet til å undertrykke anfall hos pasienter med hyppige partielle anfall, og til slutt FSE eller EPC. Etterforskerne planlegger å bruke Soterix HD-tDCS-enheten. Enheten er en strømstyrt kilde som genererer en konstant utgangsstrøm. Med andre ord opprettholder enheten automatisk konstant utgangsstrøm ved å redusere eller øke utgangsspenningen som trengs så lenge den ikke overgår enhetens samsvarsspenning, noe som gir et ekstra sikkerhetstiltak.

HD-tDCS-enheten utgjør en ikke-betydelig risiko fordi

1. Enheten er ikke et implantat som kan utgjøre en alvorlig risiko for individets helse, sikkerhet eller velferd
2. Enheten er ikke påstått for bruk for å støtte eller opprettholde menneskeliv med potensiell alvorlig risiko for helsesikkerhet eller velferd til personen
3. Enheten er ikke beregnet på vesentlig bruk for å diagnostisere, kurere, lindre eller behandle sykdom eller på annen måte forhindre svekkelse av menneskers helse med potensiell alvorlig risiko for helsesikkerheten eller velferden til individet
4. Utstyret utgjør ellers ikke en alvorlig risiko for helsesikkerheten eller velferden til et individ.

Etterforskerne forventer at dette vil være et skritt mot en eventuell bredere anvendelse av HD-tDCS.

Grunnleggende tDCS: tDCS er en smertefri og sikker metode for fokal hjernestimulering. tDCS er basert på flere tiår gamle observasjoner om at nevronal avfyring moduleres av elektrisk likestrøm med lav amplitude (DC). Nærmere bestemt, når den påføres hjernebarken, hemmer katodisk DC nevronal avfyring. Mekanismene som katodisk DC reduserer nevronal avfyring med, er sannsynligvis relatert til hyperpolarisering av somamembranen som oppstår når den apikale dendritterneuronen er orientert mot katoden i et konstant elektrisk felt. Den praktiske anvendelsen av tDCS er enkel: DC med lav amplitude administreres via brede hodebunnselektroder (typisk saltvannsmettede svamper) slik at hjernebarken eksponeres for katodisk DC under en av elektrodene - de resterende (anodale) elektrodene kan plasseres hvor som helst ellers på kroppen, eller som foreslått nedenfor, periferisk rundt katoden. tDCS-metoder har også nylig blitt tilpasset rotter for eksperimentelt arbeid med sykdomsmodeller (Rotenberg 2008; Kabakov 2012). Over 600 studier er publisert med standard tDCS uten signifikante bivirkninger. I en nylig publisert sikkerhets- og tolerabilitetsstudie på 131 personer involvert i tDCS-eksperimenter ved University of Pennsylvania. ingen signifikante uønskede hendelser inntraff. Med vanlige rapporterte milde bivirkninger av prikking (76 %), kløe (68 %), svie (54 %) og smerte (25 %). Likestrømsstimulering er for tiden FDA-godkjent for ekstrakraniell bruk, FDA-applikasjoner for kraniell stimulering (tDCS) for behandling av humørsykdom og kronisk smerte pågår. For tiden har det vært en rekke kliniske protokoller som bruker tDCS for kranieapplikasjoner (inkludert tidligere godkjente protokoller for PI), som har vurdert tDCS som en ikke-signifikant eller minimal risikoenhet (se vedlagt dokumentasjon).

Figur 1: Prinsippet for tDCS-indusert reduksjon i eksitabilitet. (venstre) Katodisk tDCS resulterer i utoverrettet kortikal strøm, som hyperpolariserer somatiske cellemembraner. Dette reduserer igjen eksitabiliteten. Anodal har motsatte effekter. HD-tDCS-teknologi tillater enveis polarisering (kun katodisk/redusert eksitabilitet) samt stimulering av et lite kortikalt mål. Dermed, mens vi utnytter de veletablerte mekanismene for DC-kontroll og sikkerhet til tDCS, lar HD-tDCS oss utforske, for første gang, målrettet hyperpolarisering for anfallskontroll. (til høyre) Som etablert over flere tiår med forskning (på høyre panel fra Purpura og McMurty, 1965) modulerer likestrøm øyeblikkelig nevronal avfyring på en retningsspesifikk måte med katodisk stimulering som undertrykker avfyring, så vel som epileptiform aktivitet (nedenfor).

tDCS Fordeler: tDCS-enheter er rimelige og lette. Den elektriske forsyningen kan hentes fra konvensjonelle 9-volts batterier. Skalpelektrodene kan festes på sekunder. tDCS kan enkelt kombineres med andre terapier, for eksempel de som kan være nødvendige for gjenopplivning av en akutt skadet pasient. tDCS er for tiden under utredning som en behandling for epilepsi, der overflødig kortikal eksitabilitet er et fremtredende trekk ved sykdomsprosessen, og hvor neuronal hemming kan være fordelaktig. For SE kan tDCS derfor tilby et praktisk terapeutisk alternativ analogt med hypotermi eller farmakologisk undertrykkelse av nevronal aktivitet, men med fordelen av enkel, rask og fokal applikasjon ved akutte anfall eller annen form for hjerneskade.

Figur 2: Soterix Medical Inc. (SMI) HD-tDCS-system inkludert batteridrevet baseenhet, HD-elektroder og hette. Systemet har blitt validert i kliniske studier og utpekt som ikke-signifikant risiko av FDA. SMI utvikler tilpassede HD-elektroder og "kopper" som kan designes for å integreres i EEG-hodeutstyr. EASYcap-hodeplagget er vist med 4x1 HD-elektrodemontering. Bruk av 10/20-systemet for elektrodeopptak (fylt sirkel) tillater sammenflettet sted for plassering av HD-elektroder (åpne sirkler). EASYcap sørger for en rekke voksne og pediatriske størrelser. Systemet er bærbart, kan enkelt distribueres og til og med integreres med EEG eller brukes mens motivet beveger seg.

1.2 Prekliniske data Nyere kliniske studier av katodisk tDCS som fokuserte på kronisk behandling av epilepsi viser en mild antiepileptisk effekt når tDCS leveres interiktalt. Begrunnelsen bak interiktal tDCS-applikasjon er avhengigheten av tDCS-effektene som varer lenger enn stimulering (plastisitet). Selv om resultater fra tidlige dyre- og kliniske studier tyder på at en slik plastisitetsbasert tilnærming krever ytterligere vurdering, foreslår etterforskerne her å utnytte de veletablerte akutte effektene av likestrømmer. Det som er mekanistisk nyskapende i vår tilnærming, er å utnytte den robuste akutte effekten av DC-polarisering (Durand 2001; Kabakov 2012). Refraktær partiell epilepsi representerer en vedvarende tilstand av hjernehypereksitabilitet (analogt med skivemodeller), som forventes å bli umiddelbart undertrykt av svak DC.

Høydefinisjons transkraniell likestrømsstimulering (HD-tDCS) har en etablert sikkerhets- og tolerabilitetsprofil og går inn på den kliniske arenaen for behandling av en rekke nevrologiske sykdomstilstander, som humørsykdom og kroniske smerter, og motorisk underskudd etter slag, hvor pasienter kan ha nytte av fokal modulering av kortikal eksitabilitet. Det har vært lignende toleransedata hos et lite antall personer for HD-tDCS (Minhas 2010). Noen forsøkspersoner kan oppleve hudirritasjon eller rødhet etter behandling som går over i løpet av timer. Men i våre hender ved 1mA per HD-elektroder, har varige hudirritasjoner (>24 timer) aldri blitt observert (N>100) selv i langvarige studier (N>40). Mange pasienter som har mottatt både standard- og HD-tDCS-behandlinger rapporterer mindre sensasjoner fra HD-tDCS, sannsynligvis fordi elektrolyttgelen gir bedre kontakt med huden sammenlignet med saltvannsgjennomvåte puter (Kuo et al). Faktisk ble en NSR-betegnelse for den foreslåtte studien oppnådd av FDA (se støttedokumenter).

Nylige studier av vår gruppe og andre har utvidet tDCS-eksperimenter til prekliniske eksperimenter i rotteanfallsmodeller, og vist at elektrisk kontroll med tDCS avbryter pågående anfall og reduserer assosiert hjerneskade. Her foreslår etterforskerne å bruke katodisk HD-tDCS (fig 2), den hemmende varianten av denne teknologien, spesifikt for å undertrykke kortikal eksitabilitet og terminere anfall i en velvalgt gruppe pasienter som viser hyppige fokale anfall.

Figur 3: Sammenligning av nevromodulasjonsfokus ved bruk av HD-tDCS 4x1-ring-distribusjon kontra konvensjonelle tDCS (venstre) Høyoppløselige individualiserte finite element-modell FEM-datasimuleringer. (øverst) Konvensjonell tDCS med store "svamp" pad-elektroder resulterer i diffus og u-fokal hjernestimulering, som er toveis (både depolariserte/aktiverte og hyperpolariserte/hemmede områder). (nederst) Derimot resulterer HD-tDCS-ringstimulering i svært målrettet stimulering av kortikale området. Rett under elektrodene er dette ensrettet (kun hyperpolarisering). Disse forbedringene oppnådd med HD-tDCS er svært relevante for de kliniske målene med dette forslaget.