Högupplöst katodisk transkraniell likströmsstimulering för behandling av refraktär partiell epilepsi (HD-TDCS)

1 Inledning Det här dokumentet är ett protokoll för en mänsklig forskningsstudie. Denna studie ska genomföras i enlighet med amerikanska myndigheters forskningsbestämmelser och tillämpliga internationella standarder för god klinisk praxis och institutionella forskningspolicyer och -procedurer.

1.1 Bakgrund Focal Status epilepticus (FSE) kännetecknas av ett långvarigt, självuppehållande och anatomiskt diskreta anfall som varar längre än en timme (ibland så länge som dagar eller veckor) och som är associerade med ett definierbart neurologiskt beteende (Schomer 2005) ). Symtom vid FSE kan variera beroende på funktionen hos det drabbade hjärnområdet, kan variera i flytningar och kan vara så enkelt som en upprepad lemrörelse som ses vid epilepsi partialis continua (EPC), eller så subtil som en oförmåga att skriva ett kommando eller namnge ett objekt. Prevalensen av EPC uppskattas till 1 per miljon (Cockerell 1996). En stor del av FSE-episoder är resultatet av akut neurologisk förolämpning som stroke eller blödning, även om orsaken till FSE ibland är okänd. FSE-behandling bör påbörjas omedelbart efter att den har erkänts med hjälp av fördefinierade behandlingsprotokoll. Målet med behandlingen är att snabbt avbryta anfallet för att minimera de akuta och kroniska effekterna av denna nödsituation och för att möjliggöra en snabb bedömning och hantering av den underliggande precipitanten (Loddenkemper 2011).

Vidare kan patienter lida av refraktär partiell epilepsi och lida av frekventa anfall trots maximerad medicinsk behandling, vilket kan ge dem högre risk att ha FSE eller EPC.

Ändå många fall av FSE, EPC och refraktär partiell epilepsi som är resistent mot farmakoterapi och kräver icke-farmakologisk behandling.

Följaktligen föreslår utredarna en klinisk fas 1-prövning för att testa säkerheten och tolerabiliteten av High Definition Transcranial Direct Current Stimulation (HD-tDCS), en icke-invasiv teknologi med kapacitet att undertrycka anfall hos patienter med frekventa partiella anfall, och så småningom FSE eller EPC. Utredarna planerar att använda enheten Soterix HD-tDCS. Enheten är en strömstyrd källa som genererar en konstant utström. Med andra ord upprätthåller enheten automatiskt konstant utström genom att minska eller öka den utspänning som behövs så länge den inte överstiger enhetens överensstämmelsespänning, vilket ger en extra säkerhetsåtgärd.

HD-tDCS-enheten utgör en icke-signifikant risk eftersom

1. Enheten är inte ett implantat med potentiell risk för patientens hälsa, säkerhet eller välbefinnande
2. Enheten är inte avsedd att användas för att stödja eller upprätthålla människoliv med potential för allvarlig risk för patientens hälsa eller välfärd
3. Enheten är inte avsedd för betydande användning för att diagnostisera, bota, mildra eller behandla sjukdomar eller på annat sätt förhindra försämring av människors hälsa med en potentiell risk för patientens hälsa eller välfärd.
4. Apparaten utgör i övrigt ingen allvarlig risk för en patients hälsa eller välbefinnande.

Utredarna räknar med att detta kommer att vara ett steg mot en eventuell bredare tillämpning av HD-tDCS.

Grunderna i tDCS: tDCS är en smärtfri och säker metod för fokal hjärnstimulering. tDCS är baserad på årtionden gamla observationer att neuronal avfyring moduleras av elektrisk likström med låg amplitud (DC). Närmare bestämt, när den appliceras på hjärnbarken, hämmar katodal DC neuronal avfyring. Mekanismerna genom vilka katodal DC minskar neuronavfyrning relaterar sannolikt till hyperpolarisering av somamembranet som uppstår när den apikala dendritneuronen är orienterad mot katoden i ett konstant elektriskt fält. Den praktiska tillämpningen av tDCS är enkel: DC med låg amplitud administreras via breda hårbottenelektroder (typiskt saltlösningsmättade svampar) så att hjärnbarken exponeras för katodisk DC under en av elektroderna - de återstående (anodala) elektroderna kan placeras någon annanstans på kroppen, eller såsom föreslås nedan, i omkretsled runt katoden. tDCS-metoder har också nyligen anpassats till råttor för experimentellt arbete med sjukdomsmodeller (Rotenberg 2008; Kabakov 2012). Över 600 studier har publicerats med standard tDCS utan signifikanta biverkningar. I en nyligen publicerad säkerhets- och tolerabilitetsstudie på 131 försökspersoner involverade i tDCS-experiment vid University of Pennsylvania. inga signifikanta biverkningar inträffade. Med vanliga rapporterade milda biverkningar av stickningar (76 %), klåda (68 %), sveda (54 %) och smärta (25 %). Likströmsstimulering är för närvarande FDA-godkänd för extrakraniell användning, FDA-applikationer för kraniell stimulering (tDCS) för hantering av humörstörningar och kronisk smärta pågår. För närvarande har det funnits ett antal kliniska protokoll som använder tDCS för kraniella applikationer (inklusive tidigare godkända protokoll för PI), som har ansett tDCS vara en icke-signifikant eller minimal riskenhet (se bifogad dokumentation).

Figur 1: Principen för tDCS-inducerad minskning av excitabilitet. (vänster) Katodiskt tDCS resulterar i utåtriktad kortikal ström, som hyperpolariserar somatiska cellmembran. Detta i sin tur minskar excitabiliteten. Anodal har motsatta effekter. HD-tDCS-teknologi tillåter enkelriktad polarisering (endast katod/reducerad excitabilitet) samt stimulering av ett litet kortikalt mål. Således, samtidigt som vi utnyttjar de väletablerade mekanismerna för DC-kontroll och säkerhet hos tDCS, tillåter HD-tDCS oss att för första gången utforska riktad hyperpolarisering för kontroll av anfall. (höger) Som fastställts under decennier av forskning (på höger panel från Purpura och McMurty, 1965) modulerar DC-ström omedelbart neuronavfyrning på ett riktningsspecifikt sätt med katodstimulering som undertrycker avfyrning, såväl som epileptiform aktivitet (nedan).

tDCS-fördelar: tDCS-enheter är billiga och lätta. Elförsörjningen kan härledas från konventionella 9-voltsbatterier. Hårbottenelektroderna kan fästas på några sekunder. tDCS kan enkelt kombineras med andra terapier, såsom de som kan krävas för återupplivning av en akut skadad patient. tDCS är för närvarande under utredning som en behandling för epilepsi, där överdriven kortikal excitabilitet är ett framträdande inslag i sjukdomsprocessen, och där neuronal hämning kan vara fördelaktig. Sålunda för SE kan tDCS erbjuda ett praktiskt terapeutiskt alternativ analogt med hypotermi eller farmakologisk undertryckande av neuronaktivitet men med fördelen av enkel, snabb och fokal applicering vid akuta anfall eller annan form av hjärnskada.

Figur 2: Soterix Medical Inc. (SMI) HD-tDCS-system inklusive batteridriven basenhet, HD-elektroder och lock. Systemet har validerats i kliniska prövningar och betecknats som icke-signifikant risk av FDA. SMI utvecklar anpassade HD-elektroder och "koppar" som kan designas för att integreras i EEG-huvudbonader. EASYcap-huvudbonaden visas med 4x1 HD-elektrodmontage. Användning av 10/20-systemet för elektrodinspelning (fylld cirkel) möjliggör sammanflätad plats för placering av HD-elektroder (öppna cirklar). EASYcap tillhandahåller en rad storlekar för vuxna och barn. Systemet är portabelt, kan enkelt installeras och till och med integreras med EEG eller användas medan motivet rör sig.

1.2 Prekliniska data Nyligen genomförda kliniska studier av katodalt tDCS som fokuserade på kronisk behandling av epilepsi visar en mild antiepileptisk effekt när tDCS levereras interikalt. Grunden bakom interiktal tDCS-applikation är beroendet av tDCS-effekterna som varar längre än stimulering (plasticitet). Även om resultat från tidiga djur- och kliniska studier tyder på att ett sådant plasticitetsbaserat tillvägagångssätt kräver ytterligare övervägande, här föreslår utredarna att utnyttja de väletablerade akuta effekterna av DC-strömmar. Det som är mekanistiskt innovativt i vårt tillvägagångssätt är alltså att utnyttja den robusta akuta effekten av DC-polarisering (Durand 2001; Kabakov 2012). Refraktär partiell epilepsi representerar ett ihållande tillstånd av hjärnans hyperexcitabilitet (analogt med skivmodeller), som förväntas omedelbart undertryckas av svag DC.

Högupplöst transkraniell likströmsstimulering (HD-tDCS) har en etablerad säkerhets- och tolerabilitetsprofil och går in på den kliniska arenan för behandling av ett antal neurologiska sjukdomstillstånd, såsom humörstörningar och kronisk smärta, och motorisk underskott efter stroke, där patienter kan dra nytta av fokal modulering av kortikal excitabilitet. Det har förekommit liknande tolerabilitetsdata i ett litet antal försökspersoner för HD-tDCS (Minhas 2010). Vissa patienter kan uppleva hudirritation eller rodnad efter behandling som går över inom några timmar. Men i våra händer vid 1mA per HD-elektroder har varaktiga hudirritationer (>24h) aldrig observerats (N>100) ens i långvariga studier (N>40). Många patienter som har fått både standard- och HD-tDCS-behandlingar rapporterar mindre förnimmelser från HD-tDCS, troligtvis för att elektrolytgelen ger bättre kontakt med huden jämfört med dynor som blötläggs med saltlösning (Kuo et al). Faktum är att en NSR-beteckning för den föreslagna studien erhölls av FDA (se stödjande dokument).

Nyligen genomförda studier av vår grupp och andra har utvidgat tDCS-experiment till prekliniska experiment i råttbeslagsmodeller och visat att elektrisk kontroll med tDCS avbryter pågående anfall och minskar associerad hjärnskada. Här föreslår utredarna att tillämpa katodal HD-tDCS (Fig 2), den hämmande varianten av denna teknologi, specifikt för att undertrycka kortikal excitabilitet och avsluta anfall i en väl utvald grupp patienter som uppvisar frekventa fokala anfall.

Figur 3: Jämförelse av neuromodulationsfokalitet med användning av HD-tDCS 4x1-Ring-utbyggnad jämfört med konventionella tDCS (vänster) Högupplösta individualiserade finita elementmodeller FEM-datorsimuleringar. (överst) Konventionell tDCS med stora "svamp" elektroder resulterar i diffus och icke-fokal hjärnstimulering, som är dubbelriktad (både depolariserade/aktiverade och hyperpolariserade/hämmade regioner). (nederst) Däremot resulterar HD-tDCS-ringstimulering i starkt riktad stimulering av kortikala området. Direkt under elektroderna är detta enkelriktat (endast hyperpolarisering). Dessa förbättringar som uppnåtts med HD-tDCS är mycket relevanta för de kliniska syftena med detta förslag.