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Palovarotene 治疗进行性纤维发育不良骨化症 (FOP) 的开放标签扩展研究

2025年2月18日 更新者：Clementia Pharmaceuticals Inc.

视黄酸受体伽马 (RARγ) 特异性激动剂 (Palovarotene) 治疗进行性纤维发育不良骨化症 (FOP) 患者骨质增生的第 2 阶段、开放标签扩展、疗效和安全性研究

进行性骨化性纤维发育不良 (FOP) 是一种罕见的严重致残性疾病，其特征是异位骨化 (HO)，即骨形成异常，通常与疼痛、反复发作的软组织肿胀（突然发作）有关。 病变开始于儿童早期，导致主要关节进行性强直，导致运动能力丧失。

在这项研究中，将在患有 FOP 的成人和儿童参与者中评估不同 palovarotene 给药方案预防新 HO 形成的能力。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

这项 2 期、多中心、开放标签研究的主要目的是评估不同 palovarotene 给药方案在 FOP 参与者中的安全性和有效性。 将根据 palovarotene 防止新的异位骨化 (HO) 形成的能力来评估疗效，这是通过低剂量全身计算机断层扫描 (WBCT) 扫描评估的，不包括头部。

该研究分为四个部分：A部分（2017年7月完成）、B部分（2018年10月完成）、C部分（完成）和D部分（完成）。 每个部分都与修订的 palovarotene 治疗方案相关联。

在 A 部分，所有成功完成研究 PVO-1A-201 的儿科和成人参与者都被纳入并随访长达 36 个月。 符合条件的突发事件的参与者每天接受 10 毫克帕洛伐汀，持续 14 天，然后每天接受 5 毫克帕洛伐汀，持续 28 天（或基于体重的等效剂量）。

在 B 部分，成功完成研究 PVO-1A-201 的参与者（包括参与研究 PVO-1A-202 A 部分的任何参与者）以及最多 20 名新的成人参与者被随访长达 24 个月。 成人队列包括所有骨骼成熟度至少为 90% 的参与者，无论年龄大小。 儿科队列包括所有骨骼成熟度低于 90% 的参与者。 在 B 部分期间骨骼成熟度达到 ≥ 90% 的任何儿科队列参与者都被研究者酌情考虑纳入成人队列。 B 部分添加了 5 mg palovarotene 每日慢性治疗方案，在发作之间对成人队列中的参与者进行长达 24 个月的治疗。 B 部分还将突发剂量增加到每天 20 mg palovarotene，持续 28 天，然后每天 10 mg palovarotene，持续 56 天（或儿科队列中体重调整后的等效剂量）。 如果发作仍在进行，可以延长治疗时间。

在 C 部分中，B 部分的参与者将被跟踪长达 48 个月。 C 部分将没有新的参与者。所有符合条件的参与者，包括骨骼未成熟的参与者，正在接受 5 mg palovarotene 每日慢性治疗方案（骨骼未成熟参与者的体重调整剂量）。

在 D 部分，将对停止研究治疗时骨骼未发育成熟的参与者进行长达 2 年的年度研究治疗后最后一次给药后评估，以获得长期安全性数据。 D 部分将不会招收新参与者。

C 部分加上 D 部分的期限不会超过 48 个月。

所有参与者都将接受各自评估时间表中指定的所有研究程序，只要他们的骨骼未达到 100% 成熟。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

58

阶段

  • 阶段2

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 法国
      • Paris、法国
        • Hôpital Necker-Enfants Malades, Department of Genetics
  • 澳大利亚
    • New South Wales
      • Saint Leonards、New South Wales、澳大利亚、2065
        • Royal North Shore Hospital
    • Queensland
      • Woolloongabba、Queensland、澳大利亚、4102
        • Queensland University of Technology (QUT) Institute of Health and Biomedical Innovation (IHBI)
  • 美国
    • California
      • San Francisco、California、美国、94143
        • University of California San Francisco, Division of Endocrinology and Metabolism
    • Minnesota
      • Rochester、Minnesota、美国、55905
        • Mayo Clinic, Department of Medicine
    • Pennsylvania
      • Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
        • University of Pennsylvania, Center for FOP & Related Bone Disorders
  • 英国
    • Middlesex
      • Stanmore、Middlesex、英国、HA7 4LP
        • The Royal National Orthopaedic Hospital, Brockley Hill
  • 阿根廷
      • Buenos Aires、阿根廷
        • Hospital Italiano de Buenos Aires, Department of Pediatrics

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

6年 至 65年 (孩子、成人、年长者)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 完成研究 PVO-1A-202/B 部分。
  • 书面、签名并注明日期的知情同意书，对于未成年人的参与者，还有适合年龄的参与者同意书（根据当地法规执行）。
  • 可用于 palovarotene 治疗和随访（能够并愿意前往某个地点进行初始和所有后续门诊就诊）。
  • 能够进行低剂量 WBCT 扫描，不包括头部。
  • 在给予 palovarotene 之前，有生育能力的女性必须进行阴性血液或尿液妊娠试验（灵敏度至少为 50 mIU/mL）。
  • 男性和 FOCBP 参与者必须同意在治疗期间和治疗后 1 个月内保持异性性行为禁欲，或者如果性活跃，则在治疗期间和治疗后 1 个月内使用两种有效的节育方法。 此外，性活跃的育龄女性 (FOCBP) 参与者必须在治疗开始前 1 个月已经使用两种有效的节育方法。 怀孕期间使用维甲酸类药物的具体风险，以及同意保持禁欲或使用两种有效的节育方法将在知情同意书和参与者或合法授权代表中明确定义。

排除标准：

  • 调查员认为会导致参与者和/或家人无法遵守方案的任何原因。
  • 淀粉酶或脂肪酶高于正常上限 2 倍或有胰腺炎病史。
  • 天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶升高 > 正常上限的 2.5 倍。
  • 空腹甘油三酯>400 mg/dL，有或没有治疗。
  • 目前正在使用维生素 A 或 β 胡萝卜素、含有维生素 A 或 β 胡萝卜素的多种维生素、含有维生素 A 或 β 胡萝卜素的草药制剂或鱼油，并且不能或不愿在 palovarotene 治疗期间停止使用这些产品。
  • 根据哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 的定义，在过去一个月内经历过自杀意念（4 型或 5 型）或任何自杀行为的参与者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：Palovarotene 剂量水平 1（已完成）
参与者接受 10 mg palovarotene 14 天，然后接受 5 mg palovarotene 28 天（或基于体重的等效药物）以达到符合条件的突发（A 部分）。
药品：Palovarotene 剂量水平 1
Palovarotene 每天大约在同一时间口服一次。
实验性的：Palovarotene 剂量水平 2
骨骼成熟度至少为 90% 的参与者接受 5 mg palovarotene 长达 24 个月和 20 mg palovarotene 28 天，然后为符合条件的突发事件接受 10 mg 56 天（B 部分）。
药品：Palovarotene 剂量水平 2
Palovarotene 每天大约在同一时间口服一次。
实验性的：Palovarotene 剂量水平 3
骨骼成熟度低于 90% 的参与者接受了 20 mg palovarotene 的体重调整剂量，持续 28 天，然后为符合条件的突然发作接受 10 mg 持续 56 天（B 部分）。
药品：Palovarotene 剂量水平 3
Palovarotene 每天大约在同一时间口服一次。
实验性的：Palovarotene 剂量水平 4
所有参与者将接受 5 mg palovarotene 长达 48 个月和 20 mg palovarotene 28 天，然后是 10 mg 56 天用于符合条件的突然发作（C 部分）。 骨骼未成熟的参与者将接受体重调整剂量。
药品：Palovarotene 剂量水平 4
Palovarotene 每天大约在同一时间口服一次。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
A 部分和 B 部分：第 12 周无新异位骨化 (HO) 的突发百分比
大体时间：基线和第 12 周
响应者被定义为与基线（来自 PVO-1A-201 研究的给药前数据）相比，在原始突发部位没有或很少有新 HO 的参与者。 最小新 HO 定义为前/后 (AP) 和侧位投影中 HO 评分 <= 3 的新 HO（或者如果 1 个视图不可解释或不可评估，则使用剩余的可评估视图）。 HO 评分范围为 0 到 6，其中 0 = 无 HO，6 = 任何投影中最长尺寸 > 参考正位骨直径的 2 倍的单个连续 HO。 使用 2 次预测中的最高 HO 分数。
基线和第 12 周
B 和 C 部分：新 HO 量的年化变化
大体时间：从基线（第 1 天）到 2 年随访期结束，最多大约 96 个月
通过低剂量全身计算机断层扫描 (WBCT) 扫描（不包括头部）评估新 H2O 体积的年化变化。 给出了总体意向治疗 (ITT) 期的结果。
从基线（第 1 天）到 2 年随访期结束，最多大约 96 个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
A 部分和 B 部分：A 部分第 12 个月时参与者在 7 HO 分数中的百分比； B 部分第 6 周和第 12 周
大体时间：A 部分：基线（来自研究 PVO-1A-201 的给药前数据，用于后续部分和突发筛查/突发部分的第 1 天）和第 12 个月； B 部分：基线（突发筛查/基线）以及第 6 周和第 12 周
HO 评分范围为 0 到 6，其中 0 = 无 HO，6 = 任何投影中最长尺寸 > 参考正位骨直径的 2 倍的单个连续 HO。 使用 2 次预测中的最高 HO 分数。
A 部分：基线（来自研究 PVO-1A-201 的给药前数据，用于后续部分和突发筛查/突发部分的第 1 天）和第 12 个月； B 部分：基线（突发筛查/基线）以及第 6 周和第 12 周
A 部分和 B 部分：第 12 个月时形成的新异位骨的体积
大体时间：第 12 个月
研究的 A 部分使用了平片。 对射线照片的解释是记录与基线评估相比，突发部位是否存在新的 H2O，以及新的 H2O 的体积（如果存在）。 该研究的 B 部分采用了低剂量 CT 扫描。 在接受长期治疗的参与者中，低剂量突发部位特异性 CT 扫描被用作 HO 突发的主要影像学评估，低剂量 WBCT 扫描被用作全身 HO 的主要影像学评估。
第 12 个月
A 部分和 B 部分：第 12 周软骨、骨、血管生成和炎症生物标志物出现显着异常的突发次数
大体时间：A 部分和 B 部分：第 12 周
在研究的 A 部分和 B 部分期间，对血液和尿液样本中的软骨、骨、血管生成和炎症生物标志物进行了评估。 骨和软骨生物标志物包括：骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶 (ALP)、1 型原胶原 N 端原肽 (PINP)、软骨源性 (CD) 视黄酸蛋白、1 型原胶原 C 端原肽肽 (PICP) 和 C 端端肽。 血管生成包括尿碱性成纤维细胞生长因子。 炎症包括红细胞沉降率、C反应蛋白、白细胞介素(IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α、肌酸磷酸激酶和乳酸脱氢酶。 根据 PVO-1A-001、PVO-1A-201 和 PVO-1A-202 A 部分和 B 部分研究的新数据，在 C 部分的评估中删除了生物标志物。
A 部分和 B 部分：第 12 周
A 部分和 B 部分：第 12 周突发部位主动活动范围 (ROM) 相对于基线的变化
大体时间：基线和第 12 周
在研究的 A 部分和 B 部分中，活动 ROM 通过测角仪进行了评估。 测量由经过培训的合格研究人员（例如物理治疗师）进行，以便标准化程序的执行并最大程度地减少变异性。 主关节的突然爆发表示为正常运动弧的百分比。 基于突发评估时间表的变化。 基线被定义为研究 PVO-1A-201 的给药前数据，用于后续部分和突发筛查/第 1 天（A 部分的突发部分）和 B 部分的突发筛查/基线。
基线和第 12 周
B 部分：第 12 周时 ROM 相对于基线的变化
大体时间：基线和第 12 周
研究者使用累积模拟关节受累量表（CAJIS）对 B 部分的参与者进行了 ROM 评估。它包括 12 个关节（左右两侧的肩、肘、腕、髋、膝和踝），以及 3 个关节。身体部位（下巴、颈椎[颈部]和胸椎/腰椎）。 每个关节/区域被评估为：0=未受累； 1=部分参与； 2=完全强直。 总分范围为 0（不参与）到 30（最大参与）。 基线是突发筛查。
基线和第 12 周
C 部分：第 6、12、18、24、30、36、42 和 48 个月时 ROM 相对于基线的变化
大体时间：基线和第 6、12、18、24、30、36、42 和 48 个月
研究者使用 CAJIS 对 C 部分的参与者进行了 ROM 评估。它包括 12 个关节（左右两侧的肩、肘、腕、髋、膝和踝）和 3 个身体区域（下颌、颈椎） [颈部]、胸椎/腰椎）。 每个关节/区域被评估为：0=未受累； 1=部分参与； 2=完全强直。 总分范围为 0（不参与）到 30（最大参与）。 基线是慢性的第一天。
基线和第 6、12、18、24、30、36、42 和 48 个月
B 部分：第 12 周参与者和研究者对运动的总体评估
大体时间：第 12 周
参与者/研究人员评估与基线相比突发事件如何影响运动（更好、相同、稍差、中度更差或严重更差运动）。 基于突发评估时间表的变化。 PA = 参与者评估，IA = 研究者评估。
第 12 周
A 部分：第 2、4、6、9 和 12 周时数字评定量表 (NRS) 疼痛和肿胀或面部疼痛量表修订版 (FPS-R) 相对于基线的变化
大体时间：基线和第 2、4、6、9 和 12 周
研究 A 部分使用 NRS 来评估疼痛和肿胀，以评估 palovarotene 对发作部位疼痛和肿胀的效果。 突发疼痛的评分范围为 0（无疼痛或肿胀）到 10（经历过的最严重的疼痛或肿胀）。 对于 8 岁以下的儿童，使用 FPS-R 对疼痛进行评级，范围从 0 到 10，以 2 点递增，其中 0 = 无疼痛，10 = 非常疼痛。 突发肿胀的评分范围为 0 至 10，其中 0 = 无肿胀，10 = 经历过的最严重肿胀。 分数越高表明所有量表的生活质量最差。 基线是 PVO-1A-201 研究/突发筛查/第 1 天的给药前数据。
基线和第 2、4、6、9 和 12 周
A 部分和 B 部分：A 部分第 2、4、6、9 和 12 周时身体机能相对于基线的变化；以及 B 部分的第 4、8 和 12 周
大体时间：A 部分：基线和第 2、4、6、9 和 12 周； B 部分：基线和第 4、8 和 12 周
Palovarotene 对身体功能的影响通过进行性骨化纤维发育不良-身体功能问卷 (FOP-PFQ) 来确定。 问卷由28个项目组成，范围从1（不能做）到5（没有困难；没有帮助或辅助装置）。 总分范围为 28 至 140。 分数越低表示难度越大，项目分为上肢和活动部分。
A 部分：基线和第 2、4、6、9 和 12 周； B 部分：基线和第 4、8 和 12 周
C 部分：第 6、12、18、24、30、36、42 和 48 个月身体机能相对基线的变化
大体时间：基线和第 6、12、18、24、30、36、42 和 48 个月
使用 FOP-PFQ 确定 palovarotene 对身体功能的影响。 问卷由28个项目组成，范围从1（不能做）到5（没有困难；没有帮助或辅助装置）。 总分范围为 28 至 140。 分数越低表示难度越大，项目分为上肢和活动部分。
基线和第 6、12、18、24、30、36、42 和 48 个月
A 部分和 B 部分：A 部分第 2、4、6、9 和 12 周时身体和心理健康状况相对于基线的变化；以及 B 部分的第 4、8 和 12 周
大体时间：A 部分：基线和第 2、4、6、9 和 12 周； B 部分：基线和第 4、8 和 12 周
采用患者报告结果测量信息系统（PROMIS）全球健康量表来评估帕洛洛汀对≥15岁参与者身心健康和<15岁参与者心理健康的影响，采用适合年龄的形式实施了 PROMIS 全球健康量表。 T 分数为 50 是正常的，增量为 10 是偏离正常值的 +/- 标准差。 T 分数 <50 表示健康状况较差，而 T 分数 >50 表示健康状况较好。 数值越高（积极变化）表明健康状况越好。 AFPH = 成人形式，身体健康； AFMH = 成人形式，心理健康； PFH = 儿科形式，健康。
A 部分：基线和第 2、4、6、9 和 12 周； B 部分：基线和第 4、8 和 12 周
C 部分：第 6、12、18、24、30、36、42 和 48 个月时身体和心理健康相对于基线的变化
大体时间：基线和第 6、12、18、24、30、36、42 和 48 个月
使用 PROMIS 全球健康量表来评估 palovarotene 对 15 岁以上参与者身心健康和 <15 岁参与者心理健康的影响，使用适合年龄的 PROMIS 全球健康量表。 T 分数为 50 是正常的，增量为 10 是偏离正常值的 +/- 标准差。 T 分数 <50 表示健康状况较差，而 T 分数 >50 表示健康状况较好。 数值越高（积极变化）表明健康状况越好。 AFPH = 成人形式，身体健康； AFMH = 成人形式，心理健康； PFH = 儿科形式，健康。
基线和第 6、12、18、24、30、36、42 和 48 个月
A 部分和 B 部分：FOP 参与者在 A 部分第 6 周和第 12 周时使用的任何辅助装置的数量和适应情况；以及 B 部分第 12 周
大体时间：A 部分：第 6 周和第 12 周；和 B 部分：第 12 周
FOP 辅助装置和适应性调查问卷用于本研究的 A 部分和 B 部分。 辅助器具和改造分为以下几类：行动辅助器具、护理人员、饮食工具、个人护理工具/辅助器具、浴室辅助器具和设备、卧室辅助器具和设备、家居改造、工作环境改造、技术改造、运动和娱乐改造、学校和日常生活的医疗治疗。 当突发事件未使用辅助装置或适应或认为辅助装置或适应不适用时，则估算为 0 进行分析。
A 部分：第 6 周和第 12 周；和 B 部分：第 12 周
A 部分：第 12 周有反应者的百分比
大体时间：第 12 周
响应者被定义为与基线（突发筛查/第 1 天）相比，在原始突发部位没有或很少有新 HO 的参与者。 最小新 HO 定义为 AP 和横向投影中 HO 得分 <= 3 的新 HO（或者如果 1 个视图不可解释或不可评估，则使用剩余的可评估视图）。 HO 评分范围为 0 到 6，其中 0 = 无 HO，6 = 任何投影中最长尺寸 > 参考正位骨直径的 2 倍的单个连续 HO。 使用 2 次预测中的最高 HO 分数。 呈现了主要阅读评论的结果。
第 12 周
A 部分和 B 部分：A 部分第 6 周和第 12 周时骨形成生物标志物数量相对于基线的变化；以及 B 部分第 12 周
大体时间：A 部分：基线以及第 6 周和第 12 周；和 B 部分：基线和第 12 周
通过PINP生物标志物测量骨形成。 基线定义为突发筛查/第 1 天。
A 部分：基线以及第 6 周和第 12 周；和 B 部分：基线和第 12 周
A 部分和 B 部分：A 部分第 6 周和第 12 周时出现软组织肿胀和/或软骨形成的突发次数；以及 B 部分第 12 周
大体时间：A 部分：基线以及第 6 周和第 12 周；和 B 部分：基线和第 12 周
磁共振成像（MRI）被用作一种成像方式，用于评估接受突发治疗的参与者是否存在软组织肿胀/水肿和软骨形成。 超声（美国）用于评估无法接受 MRI 的参与者是否存在软组织肿胀。 MRI 和 US 均进行集中解读。 当使用超声时，未评估软骨形成。
A 部分：基线以及第 6 周和第 12 周；和 B 部分：基线和第 12 周
A 部分和 B 部分：活动性症状发作的持续时间
大体时间：A 部分：从基线至 36 个月； B 部分：从基线到 24 个月
活跃症状发作的天数是参与者在日记中报告出现症状的天数。
A 部分：从基线至 36 个月； B 部分：从基线到 24 个月
B 部分：第 12 个月和第 24 个月全身 H2O 负荷较基线的变化
大体时间：基线以及第 12 个月和第 24 个月
通过低剂量 WBCT 扫描评估全身 HO 负荷，不包括头部。 基线是 B 部分筛选。
基线以及第 12 个月和第 24 个月
B 部分：每个参与者每月突发事件的平均百分比
大体时间：从基线（第 1 天）到 2 年随访期结束，最多大约 96 个月
使用参与者/研究者报告的突发事件的数量来计算突发事件的数量。 百分比是通过将突发总数除以参与者的随访总月数来计算的。 给出了整个 ITT 期间的结果。
从基线（第 1 天）到 2 年随访期结束，最多大约 96 个月
C 部分：每个参与者每月突发事件的平均百分比
大体时间：从基线（第 1 天）到 2 年随访期结束，最多大约 96 个月
使用参与者/研究者报告的突发事件的数量来计算突发事件的数量。 百分比是通过将突发总数除以参与者的随访总月数来计算的。 给出了整个 ITT 期间的结果。
从基线（第 1 天）到 2 年随访期结束，最多大约 96 个月
C 部分：第 12、24、36、60 和 72 个月（最后一次访问）时拥有新 HO 的参与者的百分比
大体时间：第 12、24、36、60 和 72 个月（上次访问）
新 H2O 定义为 WBCT 新 H2O 总量 >0。 给出了整个 ITT 期间第 72 个月的结果。
第 12、24、36、60 和 72 个月（上次访问）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Clementia Pharmaceuticals Inc.

调查人员

  • 研究主任：Ipsen Medical Director、Ipsen

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2014年10月9日

初级完成 (实际的)

2022年9月20日

研究完成 (实际的)

2022年9月20日

研究注册日期

首次提交

2014年10月26日

首先提交符合 QC 标准的

2014年10月28日

首次发布 (估计的)

2014年10月30日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2025年3月25日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2025年2月18日

最后验证

2025年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • PVO-1A-202
  • 2014-002496-28 (EudraCT编号)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

不

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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