NeuVax 和曲妥珠单抗联合免疫疗法在高危 HER2+ 乳腺癌患者中的 II 期试验 (HER3+)
Nelipepimut-S + GM-CSF (NeuVax™) 和曲妥珠单抗联合免疫疗法在高危 HER2+ 乳腺癌患者中的 II 期试验
这将是一项多中心、前瞻性、随机、单盲、安慰剂对照的 II 期试验，比较曲妥珠单抗 + nelipepimut-S/GM-CSF 与单独使用曲妥珠单抗 + GM-CSF。 我们的目标研究人群是高危 HER2 阳性乳腺癌患者。 高危 HER2 阳性乳腺癌患者定义为：
HER2 阳性乳腺癌患者，无论激素受体状态如何，接受包括曲妥珠单抗和至少四个周期（12 周）含紫杉烷类化学疗法在内的经批准方案的新辅助治疗，但未能达到 pCR。
HER2 阳性乳腺癌患者，无论激素受体状态如何，首先接受手术治疗并发现≥ 4 个阳性淋巴结。
那些接受手术作为第一次干预的 HER2 阳性、激素受体阴性乳腺癌患者，发现有 1-3 个阳性淋巴结。
标准护理多模式治疗后的无病受试者将被筛选和 HLA 分型。
研究概览
详细说明
在这项研究中，研究人员打算评估在辅助环境中给予曲妥珠单抗和 HER2 疫苗 nelipepimut-S（与免疫佐剂 GM-CSF 一起给药）联合预防高危 HER2 阳性乳腺癌患者复发的能力癌症。 高风险定义为那些在使用包括曲妥珠单抗和至少四个周期（12 周）的含紫杉烷类化学疗法的批准方案进行新辅助治疗后未达到 pCR 的患者，或者那些接受前期手术并被发现具有更大的 pCR 的患者。无论激素受体状态如何，大于或等于 4 个阳性淋巴结或 1-3 个阳性淋巴结且激素受体阴性。
手术后，将对患者进行筛查和 HLA 分型（同意书#1）。 Nelipepimut-S 是一种 CD8 诱导肽疫苗，仅限于 HLA-2+ 或 HLA-A3+ 或 HLA-A24+ 或 HLA-A26+ 患者（约占美国人口的 80%）。 符合所有其他资格标准的 HLA-A2+/A3+/A24+/或 A26+ 患者将被随机分配接受曲妥珠单抗 + nelipepimut-S/GM-CSF 或单独接受曲妥珠单抗 + GM-CSF（同意书 #2）。 曲妥珠单抗将按照当前的护理标准施用于所有患者。 随机分配到 nelipepimut-S/GM-CSF 组的患者将在曲妥珠单抗输注完成后 30-120 分钟内每三周皮内接种一次 nelipepimut-S（1000 微克）和 GM-CSF（250 微克）疫苗，共接种六次. 第一次疫苗接种将与第三剂维持曲妥珠单抗一起作为最佳单一疗法给药，但可以与以后的曲妥珠单抗维持剂量一起给予，前提是至少有六剂剩余曲妥珠单抗与主要疫苗系列重叠。 随机分配到 GM-CSF 单独组的患者将接受 GM-CSF（250 微克）接种，接种方式与接受 nelipepimut-S/GM-CSF 的患者相同。患者将不知道他们是接受 nelipepimut-S/GM-CSF 还是单独接受 GM-CSF。
完成初级疫苗接种/接种系列后，将每六个月进行一次加强接种（相同剂量和途径）x 4。第一次加强接种将在 PVS 完成后 6 个月±2 周内进行，随后的加强接种每隔六个月+ 2周。 因此，将在完成 PVS 后的以下时间点进行加强：6 个月±2 周、12 个月±2 周、18 个月±2 周、24 个月±2 周。 将对随机接受 nelipepimut-S/GM-CSF 的患者以及随机接受单独 GM-CSF 的患者进行加强接种，并且将由相同的治疗药物和剂量组成（即，nelipepimut-S/GM-CSF 患者将用 nelipepimut-S/GM-CSF 加强，而单独使用 GM-CSF 的患者将单独使用 GM-CSF 加强）。 在整个研究过程中将保持患者盲法。
将跟踪受试者的安全问题、免疫反应和临床复发。 每次接种后 48-72 小时将监测患者对接种的反应以及所经历的任何不良反应的记录。 免疫反应将主要通过体内迟发型超敏反应 (DTH) 反应进行监测，但也可以通过其他免疫分析进行记录。 从开始曲妥珠单抗维持治疗开始，将对所有患者进行总共 36 个月的随访，以记录无病状态。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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California
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Santa Monica、California、美国、90403
- Sarcoma Oncology Research Center, LLC
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Santa Rosa、California、美国、95403
- St Joseph Heritage Healthcare
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20016
- Sibley Memorial Hospital
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Florida
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Deerfield Beach、Florida、美国、33442
- University of Miami
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Hollywood、Florida、美国、33021
- Memorial Breast Cancer Center
-
Kendall、Florida、美国、33176
- University of Miami
-
Miami、Florida、美国、33136
- University of Miami
-
Plantation、Florida、美国、33324
- Florida Cancer Research Institute
-
Plantation、Florida、美国、33324
- University of Miami
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Illinois
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Maywood、Illinois、美国、60153
- Loyola University Medical Center
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Indiana
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South Bend、Indiana、美国、46601
- Memorial Hospital of South Bend
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Kansas
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Wichita、Kansas、美国、67212
- Cancer Center of Kansas
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21218-2895
- Medstar Health (Union Memorial Hospital)
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Baltimore、Maryland、美国、21239
- Medstar (Good Samaritan Hospital)
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New Jersey
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Paramus、New Jersey、美国、07652
- The Valley Hospital
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New Mexico
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Albuquerque、New Mexico、美国、87106
- University of New Mexico Cancer Center
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Albuquerque、New Mexico、美国、87110
- New Mexico Cancer Care Alliance/Presbyterian Cancer Center
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-
New York
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Bronx、New York、美国、10469
- North Shore Hematology Oncology Associates
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New York、New York、美国、10029
- Tisch Cancer Institute/Icahn School of Medicine at Mount Sinai
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- MD Anderson Cancer Center
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San Antonio、Texas、美国、78217
- Texas Oncology (Cancer Care Centers of South Texas)
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Virginia
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Charlottesville、Virginia、美国、22908
- University of Virginia Human Immune Therapy Center
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Washington
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Everett、Washington、美国、98201
- Providence Regional Medical Center
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、美国、53211
- Ascension/ Columbia St. Mary's
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 18岁或以上
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0,1
- AJCC I - III 期非炎症、HER2 阳性（根据 ASCO-CAP 指南 5）乳腺癌
- 使用包括曲妥珠单抗和至少四个周期（12 周）的含紫杉烷类化学疗法的批准方案完成新辅助治疗，并接受手术，最终病理显示乳房或腋窝有残留疾病的证据（残留导管原位癌或未发现微浸润性疾病）符合条件）或接受手术作为第一次干预并被发现病理淋巴结阳性：≥ 4 个阳性淋巴结（pN2 或 pN3），无论激素受体状态如何，或 1-3 个淋巴结阳性（pN1），如果激素受体阴性。 有微转移 (pN1mi) 的患者不符合条件。
- 完成了新辅助治疗或辅助治疗的批准方案，包括曲妥珠单抗和至少四个周期（12 周）的含紫杉烷类化学疗法，并计划完成一年的曲妥珠单抗治疗。
完成适当的手术治疗包括：
- 全乳房切除术和腋窝分期前哨淋巴结清扫术或腋窝淋巴结清扫术（I/II 级）。 前哨淋巴结阳性的患者必须接受过完整的腋窝淋巴结清扫术。
- 保乳手术 (BCS) 和腋窝分期前哨淋巴结清扫术或腋窝淋巴结清扫术。 接受手术作为前哨淋巴结阳性的第一次干预的患者必须接受完整的 I/II 级腋窝清扫术，除非他们的临床淋巴结阴性 T1-T2 肿瘤和受累淋巴结少于 3 个。 接受新辅助化疗且前哨淋巴结阳性的患者必须接受完整的腋窝淋巴结清扫术。
- 完成或接受适当的放射治疗（如果有指征）：
对于接受全乳房切除术作为首次干预的患者，对于≥ 4 个阳性淋巴结的患者，需要对胸壁、锁骨下和锁骨上区域进行乳房切除术后放疗。 根据方案不需要对内乳淋巴结进行放射，但由患者的治疗放射肿瘤学家酌情决定是否允许。 对于有 1-3 个阳性淋巴结的患者，根据方案不需要对胸壁、锁骨下、锁骨上和内乳区域进行乳房切除术后放射，但由患者的治疗放射肿瘤学家决定允许。
- 对于接受保乳手术 (BCS) 作为首次干预的患者，需要在有或没有推量的情况下进行全乳照射，并且对于≥ 4 个阳性淋巴结的患者需要对锁骨下和锁骨上区域进行照射。 不需要对内乳淋巴结进行放射治疗，但由治疗患者的放射肿瘤学家酌情决定是否允许。 对于有 1-3 个阳性淋巴结的患者，需要在有或没有加强的情况下进行全乳照射。 根据方案不需要对锁骨下、锁骨上和内乳区域进行放疗，但由患者的主治肿瘤内科医师酌情决定是否允许放疗。
- 对于在新辅助化疗后接受乳房切除术的患者，乳房切除术后放疗胸壁、锁骨下和锁骨上区域，对于出现临床 N2 或 N3 疾病或在手术时病理学确定有 ≥ 4 个阳性淋巴结的患者。 根据方案不需要对内乳淋巴结进行放射，但由患者的治疗放射肿瘤学家酌情决定是否允许。 对于经病理学鉴定为 0-3 个阳性淋巴结的患者，根据方案不需要对胸壁、锁骨下、锁骨上和内乳区域进行乳房切除术后放射，但由患者的放射肿瘤治疗师酌情决定允许。
对于在新辅助化疗后接受 BCS 的患者，需要在有或没有加强的情况下进行全乳照射。 对于有临床 N2 或 N3 疾病或手术时病理学鉴定有 ≥ 4 个阳性淋巴结的患者，需要对锁骨下和锁骨上区域进行放疗。 根据方案不需要对内乳淋巴结进行放射，但由患者的治疗放射肿瘤学家酌情决定是否允许。 对于经病理鉴定有 0-3 个阳性淋巴结的患者，根据方案不需要对锁骨下、锁骨上和内乳区域进行放射，但由患者的治疗放射肿瘤学家决定允许。
- HLA-A2+ 或 HLA-A3+ 或 HLA-A24+ 或 HLA-A26+
- LVEF >50%，或 LVEF 在机构特定测试（MUGA 或 ECHO）的正常范围内
由以下实验室值确定的适当器官功能：
- 非国大 ≥ 1,000/微升
- 血小板 ≥ 75,000/μL
- Hgb ≥ 9 克/分升
- 肌酐≤ 1.5 x 机构范围的正常上限 (ULN) 或肌酐清除率 ≥ 50%
- 总胆红素 ≤ 机构范围的 1.5 ULN
- ALT 和 AST ≤ 机构范围的 1.5 ULN
- 对于有生育能力的女性，同意使用适当的节育措施（禁欲、子宫切除术、双侧卵巢切除术、双侧输卵管结扎术、口服避孕药、宫内节育器或使用避孕套或隔膜）
- 签署知情同意书
排除标准：
- AJCC IV 期乳腺癌
- NYHA 3 级或 4 级充血性心力衰竭
- 免疫缺陷病或已知的 HIV、HBV、HCV 病史
- 接受免疫抑制治疗，包括慢性类固醇、甲氨蝶呤或其他已知的免疫抑制剂
- 怀孕（通过尿液 HCG 评估）
- 母乳喂养
- 任何需要治疗的活动性自身免疫性疾病，白癜风除外
- 需要药物治疗的活动性肺病包括多个吸入器（>3 个吸入器，其中一个含有类固醇）
- 参与其他实验方案，除非得到其他PI的许可
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：曲妥珠单抗 + NeuVax
随机分配到该组的患者将每三周皮内注射一次 nelipepimut-S（1000 μg）和 GM-CSF（250 μg）（NeuVax 疫苗），总共接种六次，在完成曲妥珠单抗输注后 30-120 分钟。
第一次疫苗接种将与第三剂维持曲妥珠单抗一起作为最佳单一疗法给药，但可以与以后的曲妥珠单抗维持剂量一起给予，前提是至少有六次剩余剂量的曲妥珠单抗与 PVS 重叠。
完成初级疫苗接种系列 (PVS) 后，将每六个月进行一次加强接种（相同剂量和途径）x 4。第一次加强接种将在 PVS 完成后 6 个月±2 周内进行，随后的加强接种将定时进行每六个月+ 2周。
因此，将在完成 PVS 后的以下时间点进行加强：6 个月±2 周、12 个月±2 周、18 个月±2 周和 24 个月±2 周。
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在接种疫苗时，解冻 E75 醋酸盐 (1.5 mg/mL) 的冷冻溶液，将 1000mcg E75 肽与 250mcg GM-CSF 充分混合。
这构成了 NeuVax 疫苗。
随机分配到该组的患者将每三周皮内注射一次 nelipepimut-S/GM-CSF 疫苗，总共接种六次，时间为曲妥珠单抗输注完成后 30-120 分钟。
第一次疫苗接种将与第三剂维持曲妥珠单抗一起作为最佳单一疗法给药，但可以与以后的曲妥珠单抗维持剂量一起给予，前提是至少有六剂剩余曲妥珠单抗与主要疫苗系列重叠。
其他名称：
赫赛汀将作为单一疗法每三周给予患者一年，在完成标准护理化疗/放疗后给予。第一次曲妥珠单抗输注将在完成化疗/放疗后的三周内和不迟于 12 周内进行。曲妥珠单抗将按推荐的初始负荷剂量 8 mg/kg 和推荐的维持剂量 6 mg/kg 每 3 周给药一次。
其他名称：
对于随机分配到单独 GM-CSF 组的患者，他们将在曲妥珠单抗输注完成后 30-120 分钟接受每三周一次皮内注射 GM-CSF (250mcg) 的接种，总共接种六次。
第一次注射将与第三剂维持曲妥珠单抗一起作为最佳单一疗法给药，但可以与以后的曲妥珠单抗维持剂量一起给予，前提是至少有六次剩余曲妥珠单抗剂量与主要疫苗系列重叠。
其他名称：
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有源比较器：曲妥珠单抗 + GM-CSF
随机分配到该组的患者将接受 GM-CSF（250 μg）接种，接种方式与接受 nelipepimut-S/GM-CSF (NeuVax) 的患者相同。
患者将不知道他们是接受 nelipepimut-S/GM-CSF 还是单独接受 GM-CSF。
完成初级疫苗接种系列 (PVS) 后，将每六个月进行一次加强接种（相同剂量和途径）x 4。第一次加强接种将在 PVS 完成后 6 个月±2 周内进行，随后的加强接种将定时进行每六个月+ 2周。
因此，将在完成 PVS 后的以下时间点进行加强：6 个月±2 周、12 个月±2 周、18 个月±2 周和 24 个月±2 周。
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赫赛汀将作为单一疗法每三周给予患者一年，在完成标准护理化疗/放疗后给予。第一次曲妥珠单抗输注将在完成化疗/放疗后的三周内和不迟于 12 周内进行。曲妥珠单抗将按推荐的初始负荷剂量 8 mg/kg 和推荐的维持剂量 6 mg/kg 每 3 周给药一次。
其他名称：
对于随机分配到单独 GM-CSF 组的患者，他们将在曲妥珠单抗输注完成后 30-120 分钟接受每三周一次皮内注射 GM-CSF (250mcg) 的接种，总共接种六次。
第一次注射将与第三剂维持曲妥珠单抗一起作为最佳单一疗法给药，但可以与以后的曲妥珠单抗维持剂量一起给予，前提是至少有六次剩余曲妥珠单抗剂量与主要疫苗系列重叠。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无侵袭性疾病生存期 (DFS)
大体时间：在患者参与研究的第五年结束时开始曲妥珠单抗单药治疗。
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比较两个治疗组之间从开始曲妥珠单抗维持治疗（曲妥珠单抗单药治疗）到侵袭性局部、区域或远处复发、新原发灶或因任何原因死亡的时间的侵入性 DFS。
疾病状态将由患者自己的医生在各个研究中心的常规随访筛查期间确定。
对于所有入组患者，无论随机化如何，在完成主要治疗后的前 24 个月内大约每三个月进行一次，此后每六个月进行一次临床检查、实验室和放射学监测。
该试验的主要结果指标是侵入性 DFS。
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在患者参与研究的第五年结束时开始曲妥珠单抗单药治疗。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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局部和全身毒性
大体时间：从疫苗或接种系列和加强系列疫苗开始之日起最长 36 个月。
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将收集标准的局部和全身毒性并根据 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 4.03 版分级毒性量表进行分级。
对于初次疫苗/接种系列期间的接种和加强接种，接种后将密切监测患者一小时，每 15 分钟进行询问、系列检查和生命体征，观察是否有超敏反应。
此外，患者将在接种后 48-72 小时返回研究地点，询问有关任何全身毒性和局部注射部位反应的问题。
当他们返回研究地点时，将检查和测量接种地点的局部反应。
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从疫苗或接种系列和加强系列疫苗开始之日起最长 36 个月。
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评估体内和体外免疫反应
大体时间：从首次接种曲妥珠单抗单药治疗之日起至患者参与研究的第五年结束。
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免疫反应将主要使用迟发型超敏反应 (DTH) 反应和使用右旋聚体测定来计数肽特异性 CTL 来记录。
无论随机化如何，都将执行这些测量中的每一个。
DTH 反应将在初次疫苗/接种系列开始前、初次疫苗/接种系列完成后 1 个月±1 周以及最后一次加强接种后 1 个月±1 周进行测量。
Dextramer 测量将在开始初级疫苗/接种系列之前以及疫苗/接种系列完成后 1 个月±1 周内进行。
此外，这些测定可以在每次加强之前和之后进行。
或者，这些测定的时间点也可以在冷冻和储存的细胞上同时进行。
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从首次接种曲妥珠单抗单药治疗之日起至患者参与研究的第五年结束。
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：COL (ret) George E Peoples, MD, FACS、LumaBridge
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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