Испытание фазы II комбинированной иммунотерапии с использованием NeuVax и трастузумаба у пациентов с высоким риском HER2+ рака молочной железы (HER3+)
Испытание фазы II комбинированной иммунотерапии с использованием нелипепимута-S + GM-CSF (NeuVax™) и трастузумаба у пациентов с высоким риском HER2+ рака молочной железы
Это будет многоцентровое, проспективное, рандомизированное, простое слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы II трастузумаба + нелипепимут-S/ГМ-КСФ по сравнению только с трастузумабом + ГМ-КСФ. Наша целевая группа исследования — пациенты с высоким риском HER2-положительного рака молочной железы. Пациенты с HER2-положительным раком молочной железы высокого риска определяются как:
Пациенты с HER2-положительным раком молочной железы, независимо от статуса гормональных рецепторов, получающие неоадъювантную терапию по утвержденной схеме, включающей трастузумаб и не менее четырех циклов (12 недель) химиотерапии, содержащей таксан, и не достигшие пПО.
Пациенты с HER2-положительным раком молочной железы, независимо от статуса гормональных рецепторов, которые перенесли хирургическое вмешательство в качестве первого вмешательства и у которых обнаружено ≥ 4 положительных лимфатических узла.
Пациенты с HER2-положительным раком молочной железы, отрицательным по гормональным рецепторам, которые перенесли хирургическое вмешательство в качестве первого вмешательства и имеют 1-3 положительных лимфатических узла.
Субъекты без признаков заболевания после стандартного лечения мультимодальной терапией будут обследованы и HLA-типированы.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
В этом исследовании исследователи намереваются оценить способность комбинации трастузумаба и вакцины против HER2 нелипепимут-S (вводимой с иммуноадъювантом GM-CSF), вводимой в адъювантных условиях, предотвращать рецидивы у пациентов с HER2-положительной грудью высокого риска. рак. Группа высокого риска определяется как пациенты, у которых не достигается пПО после неоадъювантной терапии по утвержденной схеме, включающей трастузумаб и не менее четырех циклов (12 недель) химиотерапии, содержащей таксан, или пациенты, перенесшие предварительное хирургическое вмешательство и у которых обнаружено большее больше или равно четырем положительным лимфатическим узлам независимо от статуса гормональных рецепторов или 1-3 положительным лимфатическим узлам и отрицательным по гормональным рецепторам.
После операции пациенты будут проходить скрининг и HLA-типирование (согласие №1). Nelipepimut-S представляет собой пептидную вакцину, вызывающую CD8, которая ограничена пациентами с HLA-2+, HLA-A3+, HLA-A24+ или HLA-A26+ (примерно 80% населения США). Пациенты с HLA-A2+/A3+/A24+/или A26+, отвечающие всем остальным критериям приемлемости, будут рандомизированы для получения только трастузумаба + нелипимут-S/GM-CSF или только трастузумаба + GM-CSF (согласие № 2). Трастузумаб будет вводиться всем пациентам в соответствии с текущими стандартами лечения. Пациенты, рандомизированные в группу нелипепимут-S/GM-CSF, будут получать вакцины нелипимут-S (1000 мкг) и GM-CSF (250 мкг), вводимые внутрикожно каждые три недели, в общей сложности шесть вакцинаций, через 30-120 минут после завершения инфузии трастузумаба. . Первая вакцинация будет проводиться с третьей поддерживающей дозой трастузумаба, оптимально вводимой в качестве монотерапии, но может быть проведена с более поздними поддерживающими дозами трастузумаба, при условии, что есть по крайней мере шесть оставшихся доз трастузумаба, которые перекрываются с серией первичной вакцины. Пациенты, рандомизированные в группу, получающую только ГМ-КСФ, будут получать прививки ГМ-КСФ (250 мкг), вводимые таким же образом, как и пациенты, получающие нелипепимут-С/ГМ-КСФ. Пациенты не будут знать, получают ли они нелипепимут-S/ГМ-КСФ или только ГМ-КСФ.
По завершении серии первичной вакцинации/прививки ревакцинации (в той же дозе и путем) будут проводиться каждые шесть месяцев x 4. Первая ревакцинация будет проводиться через 6 месяцев ± 2 недели после завершения ПВС, а последующие ревакцинации проводятся каждые полгода + 2 недели. Таким образом, бустеры будут проводиться в следующие моменты времени после завершения PVS: 6 месяцев ± 2 недели, 12 месяцев ± 2 недели, 18 месяцев ± 2 недели, 24 месяца ± 2 недели. Бустерные прививки будут проводиться для пациентов, рандомизированных для получения нелипимут-S/ГМ-КСФ, а также для пациентов, рандомизированных для получения только ГМ-КСФ, и будут состоять из одних и тех же лекарственных препаратов и дозировок (т. могут быть усилены нелипепимут-S/ГМ-КСФ, в то время как пациенты, получающие только ГМ-КСФ, будут усилены только ГМ-КСФ). Ослепление пациента будет поддерживаться на протяжении всего исследования.
Субъекты будут наблюдаться на предмет вопросов безопасности, иммунологического ответа и клинического рецидива. Пациенты будут контролироваться через 48-72 часа после каждой прививки для реакции на прививку, а также для документирования любых возникших побочных эффектов. Иммунологический ответ будет отслеживаться в первую очередь по реакциям гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) in vivo, но также может быть документирован другими иммунологическими анализами. Все пациенты будут находиться под наблюдением в общей сложности в течение 36 месяцев с момента начала поддерживающей терапии трастузумабом для документального подтверждения статуса отсутствия заболевания.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
California
-
Santa Monica, California, Соединенные Штаты, 90403
- Sarcoma Oncology Research Center, LLC
-
Santa Rosa, California, Соединенные Штаты, 95403
- St Joseph Heritage Healthcare
-
-
District of Columbia
-
Washington, District of Columbia, Соединенные Штаты, 20016
- Sibley Memorial Hospital
-
-
Florida
-
Deerfield Beach, Florida, Соединенные Штаты, 33442
- University of Miami
-
Hollywood, Florida, Соединенные Штаты, 33021
- Memorial Breast Cancer Center
-
Kendall, Florida, Соединенные Штаты, 33176
- University of Miami
-
Miami, Florida, Соединенные Штаты, 33136
- University of Miami
-
Plantation, Florida, Соединенные Штаты, 33324
- Florida Cancer Research Institute
-
Plantation, Florida, Соединенные Штаты, 33324
- University of Miami
-
-
Illinois
-
Maywood, Illinois, Соединенные Штаты, 60153
- Loyola University Medical Center
-
-
Indiana
-
South Bend, Indiana, Соединенные Штаты, 46601
- Memorial Hospital of South Bend
-
-
Kansas
-
Wichita, Kansas, Соединенные Штаты, 67212
- Cancer Center of Kansas
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21218-2895
- Medstar Health (Union Memorial Hospital)
-
Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21239
- Medstar (Good Samaritan Hospital)
-
-
New Jersey
-
Paramus, New Jersey, Соединенные Штаты, 07652
- The Valley Hospital
-
-
New Mexico
-
Albuquerque, New Mexico, Соединенные Штаты, 87106
- University of New Mexico Cancer Center
-
Albuquerque, New Mexico, Соединенные Штаты, 87110
- New Mexico Cancer Care Alliance/Presbyterian Cancer Center
-
-
New York
-
Bronx, New York, Соединенные Штаты, 10469
- North Shore Hematology Oncology Associates
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10029
- Tisch Cancer Institute/Icahn School of Medicine at Mount Sinai
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
- MD Anderson Cancer Center
-
San Antonio, Texas, Соединенные Штаты, 78217
- Texas Oncology (Cancer Care Centers of South Texas)
-
-
Virginia
-
Charlottesville, Virginia, Соединенные Штаты, 22908
- University of Virginia Human Immune Therapy Center
-
-
Washington
-
Everett, Washington, Соединенные Штаты, 98201
- Providence Regional Medical Center
-
-
Wisconsin
-
Milwaukee, Wisconsin, Соединенные Штаты, 53211
- Ascension/ Columbia St. Mary's
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- 18 лет и старше
- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0,1
- AJCC стадия I-III невоспалительный, HER2-положительный (согласно рекомендациям ASCO-CAP 5) рак молочной железы
- Завершена неоадъювантная терапия по утвержденной схеме, включающей трастузумаб и не менее четырех циклов (12 недель) химиотерапии, содержащей таксан, и перенесена операция с окончательной патологией, свидетельствующей о резидуальном заболевании молочной железы или подмышечной впадины (резидуальная карцинома протоков in situ или микроинвазивная опухоль не соответствует требованиям) или подвергся хирургическому вмешательству в качестве первого вмешательства и был признан патологически положительным в лимфатических узлах: ≥ 4 положительных лимфатических узла (pN2 или pN3) независимо от статуса гормональных рецепторов или 1-3 положительных лимфатических узла (pN1), если отрицательный гормональный рецептор. Пациенты с микрометастазами (pN1mi) не подходят.
- Завершен утвержденный режим неоадъювантной или адъювантной терапии с одобренным режимом, включающим трастузумаб и не менее четырех циклов (12 недель) химиотерапии, содержащей таксан, с планом завершения терапии трастузумабом в течение одного года.
Завершена соответствующая хирургическая терапия, включающая:
- Тотальная мастэктомия и подмышечная стадия с диссекцией сигнальных лимфатических узлов или диссекцией подмышечных лимфатических узлов (уровень I/II). Пациентам с положительным сторожевым лимфатическим узлом должна быть проведена полная диссекция подмышечного лимфатического узла.
- Органосохраняющая хирургия молочной железы (BCS) и подмышечная стадия с диссекцией сигнальных лимфатических узлов или диссекцией подмышечных лимфатических узлов. Пациенты, перенесшие хирургическое вмешательство в качестве первого вмешательства с положительным сигнальным лимфатическим узлом, должны были пройти завершенную подмышечную диссекцию уровня I/II, если только у них не было клинически отрицательных опухолей T1-T2 и менее 3 вовлеченных лимфатических узлов. Пациентам, получающим неоадъювантную химиотерапию и имеющим положительный результат на сторожевые лимфатические узлы, должна быть проведена полная диссекция подмышечных лимфатических узлов.
- Завершенная или получающая соответствующую лучевую терапию, если указано:
Для пациентов, перенесших операцию тотальной мастэктомии в качестве первого вмешательства, после мастэктомии требуется облучение грудной клетки, подключичных и надключичных областей у пациентов с ≥ 4 положительными лимфатическими узлами. Облучение внутренних молочных лимфатических узлов не требуется по протоколу, но допускается по усмотрению лечащего онколога-радиолога пациента. Для пациентов с 1-3 положительными лимфатическими узлами облучение грудной стенки, подключичной, надключичной и внутренней молочных желез после мастэктомии не требуется по протоколу, но допускается по усмотрению лечащего онколога-радиолога пациента.
- Для пациентов, перенесших органосохраняющую операцию (BCS) в качестве первого вмешательства, требуется облучение всей груди с усилением или без него, а также облучение подключичной и надключичной областей у пациентов с ≥ 4 положительными лимфатическими узлами. Облучение внутренних молочных лимфатических узлов не требуется, но допускается по усмотрению лечащего онколога-радиолога. Для пациентов с 1-3 положительными лимфатическими узлами требуется облучение всей груди с импульсной реакцией или без нее. Облучение подключичной, надключичной и внутренней молочных желез не требуется по протоколу, но допускается по усмотрению лечащего врача-онколога пациента.
- Для пациентов, перенесших мастэктомию после неоадъювантной химиотерапии, после мастэктомии требуется облучение грудной клетки, подключичных и надключичных областей у пациентов с клинической стадией заболевания N2 или N3 или с ≥ 4 положительными лимфатическими узлами, выявленными патологически во время операции. Облучение внутренних молочных лимфатических узлов не требуется по протоколу, но допускается по усмотрению лечащего онколога-радиолога пациента. Для пациентов с 0-3 положительными лимфатическими узлами, выявленными патологически, постмастэктомическое облучение грудной стенки, подключичной, надключичной и внутренней области молочной железы не требуется по протоколу, но допускается по усмотрению лечащего онколога-радиолога.
Для пациентов, перенесших БКС после неоадъювантной химиотерапии, требуется облучение всей груди с бустером или без него. Для пациентов с клиническим заболеванием N2 или N3 или с ≥ 4 положительными лимфатическими узлами, выявленными патологически во время операции, требуется облучение подключичной и надключичной областей. Облучение внутренних молочных лимфатических узлов не требуется по протоколу, но допускается по усмотрению лечащего онколога-радиолога пациента. Для пациентов с 0-3 положительными лимфатическими узлами, выявленными патологически, облучение подключичной, надключичной и внутренней области молочной железы не требуется по протоколу, но допускается по усмотрению лечащего онколога-радиолога.
- HLA-A2+ или HLA-A3+ или HLA-A24+ или HLA-A26+
- ФВ ЛЖ > 50% или ФВ ЛЖ в пределах нормальных пределов специального тестирования учреждения (MUGA или ECHO)
Адекватная функция органов определяется следующими лабораторными показателями:
- АЧН ≥ 1000/мкл
- Тромбоциты ≥ 75 000/мкл
- Hgb ≥ 9 г/дл
- Креатинин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) диапазона учреждения или клиренс креатинина ≥ 50%
- Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН диапазона учреждения
- АЛТ и АСТ ≤ 1,5 ВГН диапазона учреждения
- Для женщин детородного возраста согласие на использование адекватных противозачаточных средств (воздержание, гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб, оральная контрацепция, ВМС или использование презервативов или диафрагм)
- Подписанное информированное согласие
Критерий исключения:
- Рак молочной железы IV стадии AJCC
- Застойная сердечная недостаточность 3 или 4 стадии по NYHA
- Иммунодефицитное заболевание или известный анамнез ВИЧ, ВГВ, ВГС
- Получение иммуносупрессивной терапии, включая хронические стероиды, метотрексат или другие известные иммунодепрессанты.
- Беременность (оценивается по ХГЧ в моче)
- Грудное вскармливание
- Любое активное аутоиммунное заболевание, требующее лечения, за исключением витилиго.
- Активное заболевание легких, требующее применения нескольких ингаляторов (более 3 ингаляторов, включая один, содержащий стероиды)
- Участие в других экспериментальных протоколах, кроме как с разрешения других PI
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Профилактика
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Одинокий
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Трастузумаб + НойВакс
Пациенты, рандомизированные в эту группу, будут получать прививки нелипепимут-S (1000 мкг) и GM-CSF (250 мкг) (вакцина NeuVax), вводимые внутрикожно каждые три недели, всего шесть вакцинаций, через 30–120 минут после завершения инфузии трастузумаба.
Первая вакцинация будет проводиться с третьей поддерживающей дозой трастузумаба, вводимой в качестве оптимальной монотерапии, но может быть проведена с более поздними поддерживающими дозами трастузумаба, при условии, что есть по крайней мере шесть оставшихся доз трастузумаба, которые перекрываются с PVS.
После завершения серии первичной вакцинации (PVS) повторные прививки (в той же дозе и путем) будут вводиться каждые шесть месяцев x 4. Первая повторная прививка будет проводиться через 6 месяцев ± 2 недели после завершения PVS, а последующие прививки приурочены к каждые полгода + 2 недели.
Таким образом, бустеры будут проводиться в следующие моменты времени после завершения PVS: 6 месяцев ± 2 недели, 12 месяцев ± 2 недели, 18 месяцев ± 2 недели и 24 месяца ± 2 недели.
|
Во время введения вакцины замороженный раствор ацетата E75 (1,5 мг/мл) оттаивают и тщательно смешивают 1000 мкг пептида E75 с 250 мкг GM-CSF.
Это составляет вакцину NeuVax.
Пациенты, рандомизированные в эту группу, будут получать вакцины нелипепимут-S/GM-CSF, вводимые внутрикожно каждые три недели, всего шесть вакцинаций, через 30-120 минут после завершения инфузии трастузумаба.
Первая вакцинация будет проводиться с третьей поддерживающей дозой трастузумаба, оптимально вводимой в качестве монотерапии, но может быть проведена с более поздними поддерживающими дозами трастузумаба, при условии, что есть по крайней мере шесть оставшихся доз трастузумаба, которые перекрываются с серией первичной вакцины.
Другие имена:
Герцептин будет вводиться пациентам каждые три недели в качестве монотерапии в течение одного года после завершения стандартной химиотерапии/лучевой терапии. Первая инфузия трастузумаба будет проводиться не ранее, чем через три недели и не позднее, чем через 12 недель после завершения химиотерапии/лучевой терапии. Трастузумаб будет назначаться в рекомендуемой начальной нагрузочной дозе 8 мг/кг и в рекомендуемых поддерживающих дозах 6 мг/кг каждые 3 недели.
Другие имена:
Пациентам, рандомизированным в группу, получающую только ГМ-КСФ, будут делать прививки ГМ-КСФ (250 мкг), вводимые внутрикожно каждые три недели в течение шести общих вакцинаций, через 30–120 минут после завершения инфузии трастузумаба.
Первая инъекция будет сделана с третьей поддерживающей дозой трастузумаба, оптимально вводимой в качестве монотерапии, но может быть введена с более поздними поддерживающими дозами трастузумаба, при условии, что есть по крайней мере шесть оставшихся доз трастузумаба, которые перекрываются с серией первичной вакцины.
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: Трастузумаб + ГМ-КСФ
Пациенты, рандомизированные в эту группу, будут получать прививки GM-CSF (250 мкг), вводимые таким же образом, как и пациенты, получающие нелипимут-S/GM-CSF (NeuVax).
Пациенты не будут знать, получают ли они нелипепимут-S/ГМ-КСФ или только ГМ-КСФ.
После завершения серии первичной вакцинации (PVS) повторные прививки (в той же дозе и путем) будут вводиться каждые шесть месяцев x 4. Первая повторная прививка будет проводиться через 6 месяцев ± 2 недели после завершения PVS, а последующие прививки приурочены к каждые полгода + 2 недели.
Таким образом, бустеры будут проводиться в следующие моменты времени после завершения PVS: 6 месяцев ± 2 недели, 12 месяцев ± 2 недели, 18 месяцев ± 2 недели и 24 месяца ± 2 недели.
|
Герцептин будет вводиться пациентам каждые три недели в качестве монотерапии в течение одного года после завершения стандартной химиотерапии/лучевой терапии. Первая инфузия трастузумаба будет проводиться не ранее, чем через три недели и не позднее, чем через 12 недель после завершения химиотерапии/лучевой терапии. Трастузумаб будет назначаться в рекомендуемой начальной нагрузочной дозе 8 мг/кг и в рекомендуемых поддерживающих дозах 6 мг/кг каждые 3 недели.
Другие имена:
Пациентам, рандомизированным в группу, получающую только ГМ-КСФ, будут делать прививки ГМ-КСФ (250 мкг), вводимые внутрикожно каждые три недели в течение шести общих вакцинаций, через 30–120 минут после завершения инфузии трастузумаба.
Первая инъекция будет сделана с третьей поддерживающей дозой трастузумаба, оптимально вводимой в качестве монотерапии, но может быть введена с более поздними поддерживающими дозами трастузумаба, при условии, что есть по крайней мере шесть оставшихся доз трастузумаба, которые перекрываются с серией первичной вакцины.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Инвазивное выживание без болезней (DFS)
Временное ограничение: Начало монотерапии трастузумабом до конца пятого года участия пациента в исследовании.
|
Сравните инвазивную DFS между двумя группами лечения от момента начала поддерживающей терапии трастузумабом (монотерапия трастузумабом) до времени инвазивного местного, регионального или отдаленного рецидива, нового первичного заболевания или смерти по любой причине.
Состояние заболевания будет определяться врачами пациентов в отдельных исследовательских центрах во время их обычного последующего скрининга.
Это будет происходить для всех включенных пациентов, независимо от рандомизации, примерно каждые три месяца в течение первых 24 месяцев после завершения первичной терапии и каждые шесть месяцев после этого при клиническом обследовании, лабораторном и рентгенологическом наблюдении.
Первичным показателем результата исследования является инвазивная DFS.
|
Начало монотерапии трастузумабом до конца пятого года участия пациента в исследовании.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Местная и системная токсичность
Временное ограничение: С даты начала вакцинации или серии прививок и ревакцинации до 36 месяцев.
|
Стандартные местные и системные токсичности будут собраны и оценены в соответствии с оценочной шкалой токсичности NCI Common Terminology Criteria для нежелательных явлений (CTCAE) версии 4.03.
Как при прививках во время серии первичных вакцин/прививок, так и при повторных прививках за пациентами будут тщательно наблюдать в течение одного часа после прививки с проведением опросов, периодическими осмотрами и определением показателей жизнедеятельности каждые 15 минут для наблюдения за реакцией гиперчувствительности.
Кроме того, пациенты вернутся в место исследования через 48–72 часа после инокуляции для допроса относительно системной токсичности и местных реакций в месте инъекции.
Когда они вернутся в место исследования, местная реакция в местах прививки будет исследована и измерена.
|
С даты начала вакцинации или серии прививок и ревакцинации до 36 месяцев.
|
|
Оценка иммунных ответов in vivo и in vitro.
Временное ограничение: С даты первой инокуляции Трастузумаба в монотерапии до окончания пятого года участия пациента в исследовании.
|
Иммунные реакции будут в первую очередь документироваться с использованием реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и анализа декстрамера для подсчета пептид-специфических ЦТЛ.
Каждое из этих измерений будет выполняться независимо от рандомизации.
Реакции DTH будут измеряться до начала серии первичной вакцины/прививки, через один месяц ± 1 неделю после завершения серии первичной вакцины/прививки и через один месяц ± 1 неделя после последней ревакцинации.
Измерения декстрамера будут проводиться до начала серии первичной вакцины/прививки, а также через один месяц ± 1 неделю после завершения серии вакцины/прививки.
Кроме того, эти анализы можно проводить до и после каждой бустерной терапии.
Альтернативно, эти анализируемые моменты времени также могут быть выполнены одновременно на замороженных и помещенных в банк клетках.
|
С даты первой инокуляции Трастузумаба в монотерапии до окончания пятого года участия пациента в исследовании.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: COL (ret) George E Peoples, MD, FACS, LumaBridge
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 2014-0443
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .