索拉非尼和环磷酰胺/拓扑替康治疗复发难治性神经母细胞瘤患者 (N2013-02)
2026年3月19日 更新者：New Approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium
NANT N2013-02 索拉非尼和环磷酰胺/托泊替康在复发难治性神经母细胞瘤患者中的 I 期研究
这项研究将结合三种药物：索拉非尼、环磷酰胺和拓扑替康。
在环磷酰胺和托泊替康中加入索拉非尼可能会增加这种组合的有效性。 研究人员首先需要找出可以安全地与环磷酰胺和托泊替康一起使用的索拉非尼的最高剂量。 这是第一项测试同时给予这三种药物的研究，将有助于确定索拉非尼与环磷酰胺和拓扑替康一起安全给予耐药/复发性神经母细胞瘤患者的最高剂量。
研究概览
详细说明
这项研究将结合三种药物：索拉非尼、环磷酰胺和拓扑替康。
这项研究涉及使用一种名为索拉非尼的实验药物。 索拉非尼阻断一种对癌细胞生长很重要的蛋白质的功能。 这种药物已经在患有复发性实体瘤的儿童（包括神经母细胞瘤患者）中单独（作为单一药物）进行了测试。 在实验室中，索拉非尼似乎可以使神经母细胞瘤的肿瘤变小，此外还可以帮助免疫细胞更积极地攻击肿瘤，并阻止其他有害的免疫细胞促进肿瘤的生长和功能。 索拉非尼还有助于阻止肿瘤细胞形成用于“喂养”肿瘤的血管。 索拉非尼是 FDA 批准的药物，目前广泛用于患有特定类型肝癌和肾癌的成人。
环磷酰胺和托泊替康都是 FDA 批准的化疗药物。 这些药物被批准用于治疗某些成人癌症，但也被用于治疗患有癌症的儿童。 这些药物已联合用于许多神经母细胞瘤患者。 在一些神经母细胞瘤患者中，这种组合减少了肿瘤负荷。
在环磷酰胺和托泊替康中加入索拉非尼可能会增加这种组合的有效性。 研究人员首先需要找出可以安全地与环磷酰胺和托泊替康一起使用的索拉非尼的最高剂量。 这是第一项测试同时给予这三种药物的研究，将有助于确定索拉非尼与环磷酰胺和拓扑替康一起安全给予耐药/复发性神经母细胞瘤患者的最高剂量。
研究类型
介入性
注册 (估计的)
18
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5G 1X8
- Hospital for Sick Children
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California
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Los Angeles、California、美国、90027-0700
- Children's Hospital Los Angeles
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San Francisco、California、美国、94143
- UCSF Comprehensive Cancer Center
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Colorado
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Aurora、Colorado、美国、80045
- Children Hospital of Colorado
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Children's Healthcare of Atlanta
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Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60637
- University of Chicago, Comer Children's Hospital
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Childrens Hospital Boston, Dana-Farber Cancer Institute.
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109
- C.S Mott Children's Hospital
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
- University of North Carolina
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、美国、45229-3039
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Texas
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Fort Worth、Texas、美国、76104
- Cook Children's Healthcare System
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98105
- Children's Hospital and Regional Medical Center - Seattle
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
不超过 30年 (孩子、成人)
接受健康志愿者
不
描述
纳入标准：
- 患者在注册研究时必须小于 30 岁。
- 患者必须通过神经母细胞瘤的组织学验证和/或骨髓中肿瘤细胞的证实以及尿儿茶酚胺的增加来诊断神经母细胞瘤。
- 根据研究登记时的 COG 风险分类，患者必须患有高危神经母细胞瘤。 最初被认为是低风险或中等风险，但随后被重新分类为高风险的患者也符合条件。
- 患者必须至少具有以下一项：
在研究登记之前的任何时间复发/进行性疾病 - 无论对前线治疗的反应如何。
难治性疾病：在至少 4 个周期的诱导治疗后达到对一线治疗无反应的最佳总体反应后，疾病持续存在，并且患者从未患过复发/进展性疾病。
持续性疾病：在至少 4 个周期的诱导治疗后达到对一线治疗的部分反应的最佳总体反应后，疾病持续存在，并且患者从未患过复发/进展性疾病。
- 患者必须至少具有以下一项（只要符合下列其他标准，病灶可能已经接受过放射治疗）：
至少有一个 MIBG 亲和骨部位或弥漫性 MIBG 摄取。
- 对于复发性/进展性或难治性疾病，无论 MIBG avid 病变的数量如何，都不需要活检
- 对于持续性疾病，如果患者只有 1 或 2 个 MIBG avid 病变或 1-2 个居里核心，则在入组时至少存在一个部位（骨髓、骨或软组织）需要在登记前的任何时间点和最近的先前治疗后两周获得。 如果患者有 3 个或更多个 MIBG avid 病变或 Curie 评分 ≥ 3，则不需要进行活检以符合资格。
- 根据常规形态学（有或没有免疫细胞化学），在至少一个来自双侧抽吸物和活组织检查的样本中，骨髓中任何数量的神经母细胞瘤肿瘤细胞。
至少有一个软组织部位符合以下定义的目标损伤标准：
- 尺寸：至少在最长直径≥10mm或淋巴结短轴≥15mm的一个维度上可以准确测量病灶。 符合尺寸标准的病变将被认为是可测量的。
- 除了大小，站点还需要满足以下条件之一：
MIBG 狂热。 仅对于患有持续性疾病的患者：如果患者只有 1 或 2 个 MIBG avid 病变或居里评分为 1-2，则在入组时至少有一个部位存在神经母细胞瘤和/或神经节细胞瘤的活检确认（骨髓、骨骼和/或软组织）需要在登记前的任何时间点和最近的先前治疗后至少两周获得。 如果患者有 3 个或更多个 MIBG avid 病变或 Curie 评分 ≥ 3，则不需要进行活检以符合资格。
- FDG-PET avid（仅当已知肿瘤是 MIBG 非 avid 时）。 这些患者必须在入组前和最近的先前治疗后至少两周进行活检，确认在入组时存在至少一个 FDG-PET 狂热位点的神经母细胞瘤和/或神经节细胞瘤。
- 非狂热病变（MIBG 和 FDG-PET 均非狂热）。 这些患者必须在入组前和最近的先前治疗后至少两周进行活检，确认在入组时存在至少一个非狂热病变中的神经母细胞瘤和/或节细胞神经母细胞瘤。
- 患者的预期寿命必须至少为 8 周，Lansky（< 16 岁）或 Karnofsky（> 16 岁）评分至少为 50
- 在参加研究之前，患者必须已经从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全康复。
- 患者不得在本研究中接受方案治疗的第一天之前的指定时间段内接受以下治疗：
- 骨髓抑制化疗：最后一剂是在方案治疗开始日期前至少 14 天给予的。
- 生物制剂（包括类视黄醇在内的抗肿瘤药物）：最后一次给药至少在方案治疗开始日期前 7 天。
- 单克隆抗体：任何单克隆抗体的最后一剂必须在方案治疗开始日期之前至少有 7 天或 3 个半衰期，以较长者为准。 请参考 www.nant.org 上发布的表格 用于定义特定单克隆抗体的半衰期。
- 患者在参加研究前至少两周内不得接受放射治疗。
- 清髓性治疗后自体造血干细胞输注日期后 12 周（从本方案治疗的第一天算起），患者符合条件。
- 患者不符合同种异体干细胞移植后的条件。
- 接受自体造血干细胞输注以支持非清髓性治疗（如 131I-MIBG）的患者只要符合其他资格标准，随时都符合资格。
- 在方案治疗开始之前，131I-MIBG 治疗后必须至少经过 6 周。
- 既往接受过环磷酰胺和托泊替康治疗的患者如果在接受该组合治疗期间没有出现肿瘤复发/进展，则符合条件。
- 既往接受过索拉非尼治疗的患者符合条件，只要索拉非尼未与环磷酰胺和/或拓扑替康联合使用即可。 在服用索拉非尼期间出现肿瘤复发/进展或进行剂量调整或出现需要停用索拉非尼的毒性的患者也没有资格参加本研究。
- 支持血小板或白细胞数量或功能的生长因子不得在证明造血功能（ANC、血小板）资格的抽血后 7 天内使用。 .
- 患者在进入研究时或在研究期间不得接受任何其他抗癌药物或放射治疗。
- 患者在研究期间不得接受其他研究药物（包含在另一个 IND 中）。
- 在索拉非尼首次给药前 14 天内和方案治疗期间不得使用具有临床意义的酶诱导剂治疗，例如酶诱导抗癫痫药物苯妥英、卡马西平或苯巴比妥，或利福平、利福布汀、利福喷丁或圣约翰草因为这些可能会干扰索拉非尼的代谢。 与学习主席讨论后，可以使用非酶诱导抗惊厥药（Keppra 等）。
- 患者不得在进入研究时（或在研究期间）接受积极的抗凝治疗。
- 患有心律失常的患者不得在进入研究时（或在研究期间）接受抗心律失常药物治疗。
- 患者不得在进入研究时接受抗高血压药物治疗。
- ANC：1000/ul（在抽血证明合格后 7-7 天内没有短效造血生长因子，在证明合格抽血后 14 天内没有长效造血生长因子）
- 血小板计数：100,000/ul 且不依赖输血（抽血后 7 天内无血小板输注证明符合条件）
- 只要符合上述血液学功能标准，患有已知骨髓转移性疾病的患者就有资格参加研究。
- 血尿 ≤ 1+ 尿液分析
- 年龄调整后的血清肌酐为年龄/性别正常值的 1.5 倍
- 总胆红素为年龄正常值的 1.5 倍，并且
- SGPT (ALT) ≤ 135 U/L 和 SGOT (AST) ≤ 3X ULN。 （出于本研究的目的，SGPT [ALT] 的正常 [ULN] 上限为 45 U/L）。
- 血清白蛋白 > 2.5 g/dl
- 患者的血压必须≤年龄、身高和性别的第 95 个百分位数
- 患者在入组时可能未接受高血压药物治疗。
- 患者的 QT/QTc 间期必须≤ 450 毫秒。
- INR 和 aPTT < 1.2 倍正常年龄上限。
- 无出血素质史。
- 淀粉酶和脂肪酶 < 1.5 x 正常年龄。
- 患有其他持续严重医疗问题的患者必须在注册前获得研究主席的批准。
排除标准：
- 计算出的 BSA < 0.40 m2 的受试者不符合参与研究的条件，因为本研究的索拉非尼剂量不能适应使用市售药物制剂的这种体型的受试者。
- 怀孕：月经后的女孩血清 B-HCG 必须为阴性。 具有生殖潜力的男性或女性不得参加，除非他们同意使用有效的避孕方法。
- 由于胎儿和致畸不良事件的风险，孕妇或哺乳期妇女将不会参加本研究。
- 患有活动性或不受控制的感染的患者被排除在外。 如果疑似放射学病变的培养和活检阴性并符合其他器官功能标准，则长期接受抗真菌治疗的患者仍然符合条件。
- 先前进行过同种异体移植的患者不符合条件。在过去 6 个月内有脑血管意外和/或 TIA 病史的患者不符合条件。
- 有颅内出血病史的患者不符合条件。
- 个人或一级亲属在 40 岁之前有静脉或动脉血栓病史的患者不符合条件，除非血栓事件与中心线相关。
- QT/QTc 延长（定义为 QTc 间期 > 450 毫秒）的患者不符合条件。
- 患者拒绝参与 NANT 04-05。 （神经母细胞瘤生物学研究）
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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其他：索拉非尼和环磷酰胺/拓扑替康
索拉非尼和环磷酰胺/托泊替康具有生长因子支持。
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索拉非尼 -100-200mg/m2/剂量（剂量递增），连续口服 BID 第 1 天至第 28 天 环磷酰胺 - 250 mg/m2/天 IV x 5 天 - 第 1 天至第 5 天 Topotecan - 0.75 mg/m2/天 IV x 5天数 - 第 1 天到第 5 天
其他名称：
250mg/m2/天 IV x5 天（每个疗程的第 1 天到第 5 天）
其他名称：
0.75毫克/平方米.天
IV x5 天（每门课程的第 1 天到第 5 天）
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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当与环磷酰胺/托泊替康联合给药 5 天时，索拉非尼每天给药两次的最大耐受剂量
大体时间：2年
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按剂量水平（仅索拉非尼的剂量递增；索拉非尼的起始剂量为 125 mg/m2 / 剂量，相当于儿科实体瘤患者单药 MTD 的 62.5%）。
将在三个剂量水平中的每一个下输入两到六名可评估患者以确定最大耐受剂量。
识别 MTD 所需的最小样本量是 4 名患者。
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2年
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索拉非尼与环磷酰胺和托泊替康联合给药时的毒性数量和类型。
大体时间：2年
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如果患者在第 1 疗程中接受了 >= 70 次计划剂量的索拉非尼中的 80%，>= 5 次计划剂量的环磷酰胺中的 4 次，以及 >= 5 次计划剂量的托泊替康中的 4 次，则患者将被评估是否纳入剂量递增考虑AND 随访至第一个疗程的第 35 天。
此外，在第一次给予索拉非尼后的任何时间出现 DLT 的患者都可以评估是否纳入剂量递增考虑。
将评估和报告所有开始索拉非尼治疗的患者的毒性。
所有观察到的毒性将使用 CTCAE 标准 4.0 版进行总结和分级，该标准可从 CTEP 主页 (http://ctep.cancer.gov) 下载。
将记录毒性的类型（受影响的器官或实验室测定）、严重程度、持续时间和可逆性或结果。
在第一个疗程（第 -6 天到第 28 天）期间观察到的毒性将被评估以确定 MTD 并指导剂量递增。
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2年
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2015年10月8日
初级完成 (估计的)
2026年12月1日
研究完成 (估计的)
2026年12月1日
研究注册日期
首次提交
2014年8月26日
首先提交符合 QC 标准的
2014年11月19日
首次发布 (估计的)
2014年11月21日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2026年3月23日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2026年3月19日
最后验证
2026年3月1日
更多信息
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其他研究编号
- NANT 2013-02
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