Sorafenib e ciclofosfamide/topotecan in pazienti con neuroblastoma recidivante e refrattario (N2013-02)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere < 30 anni di età al momento della registrazione allo studio.
• I pazienti devono avere una diagnosi di neuroblastoma mediante verifica istologica del neuroblastoma e/o dimostrazione di cellule tumorali nel midollo osseo con aumento delle catecolamine urinarie.
• I pazienti devono avere un neuroblastoma ad alto rischio secondo la classificazione del rischio COG al momento dell'arruolamento nello studio. Sono ammissibili anche i pazienti inizialmente considerati a rischio basso o intermedio, ma successivamente riclassificati ad alto rischio.
• I pazienti devono avere almeno UNO dei seguenti:

Malattia ricorrente/progressiva in qualsiasi momento prima dell'arruolamento nello studio, indipendentemente dalla risposta alla terapia di prima linea.

Malattia refrattaria: siti di malattia persistenti dopo aver ottenuto una migliore risposta complessiva di nessuna risposta alla terapia di prima linea dopo un minimo di 4 cicli di terapia di induzione E il paziente non ha mai avuto malattia ricorrente/progressiva.

Malattia persistente: sedi persistenti della malattia dopo aver ottenuto una migliore risposta complessiva o una risposta parziale alla terapia di prima linea dopo un minimo di 4 cicli di terapia di induzione E il paziente non ha mai avuto malattia ricorrente/progressiva.

• I pazienti devono avere almeno UNO dei seguenti (le lesioni possono aver ricevuto una precedente radioterapia purché soddisfino gli altri criteri elencati di seguito):

• Almeno un sito osseo avido di MIBG o assorbimento diffuso di MIBG.

  • Per malattia ricorrente/progressiva o refrattaria, non è necessaria una biopsia indipendentemente dal numero di lesioni avide di MIBG
  • Per la malattia persistente, se il paziente ha solo 1 o 2 lesioni avide di MIBG OPPURE un nucleo di Curie di 1 - 2, allora la biopsia confermerà il neuroblastoma e/o il ganglioneuroma in almeno un sito presente al momento dell'arruolamento (midollo osseo, tessuto osseo o molle) tessuto) deve essere ottenuto in qualsiasi momento prima dell'arruolamento e due settimane dopo la terapia precedente più recente. Se un paziente ha 3 o più lesioni avide di MIBG OPPURE un punteggio di Curie ≥ 3, non è richiesta alcuna biopsia per l'idoneità.
• Qualsiasi quantità di cellule tumorali di neuroblastoma nel midollo osseo basata sulla morfologia di routine (con o senza immunocitochimica) in almeno un campione da aspirati e biopsie bilaterali.

• Almeno un sito di tessuto molle che soddisfi i criteri per una lesione TARGET definita da:

  • Dimensioni: la lesione può essere misurata con precisione in almeno una dimensione con un diametro maggiore ≥ 10 mm o per linfonodi ≥ 15 mm asse corto. Le lesioni che soddisfano i criteri di dimensione saranno considerate misurabili.
  • Oltre alle dimensioni, un sito deve soddisfare uno dei seguenti criteri:

Avido di MIBG. Solo per i pazienti con malattia persistente: se un paziente presenta solo 1 o 2 lesioni avide di MIBG OPPURE un punteggio di Curie compreso tra 1 e 2, allora la biopsia confermerà il neuroblastoma e/o il ganglioneuroblastoma in almeno una sede presente al momento dell'arruolamento (o midollo osseo , ossa e/o tessuti molli) deve essere ottenuto in qualsiasi momento prima dell'arruolamento e almeno due settimane dopo la terapia precedente più recente. Se un paziente ha 3 o più lesioni avide di MIBG OPPURE un punteggio di Curie ≥ 3, non è richiesta alcuna biopsia per l'idoneità.

• FDG-PET avido (solo se tumore noto per essere MIBG non avido). Questi pazienti devono aver avuto una biopsia che conferma il neuroblastoma e/o il ganglioneuroblastoma in almeno un sito avido di FDG-PET presente al momento dell'arruolamento fatto prima dell'arruolamento e almeno due settimane dopo l'ultima terapia precedente.
• Lesione non avida (sia MIBG che FDG-PET non avida). Questi pazienti devono aver subito una biopsia che confermi il neuroblastoma e/o il ganglioneuroblastoma in almeno una lesione non avida presente al momento dell'arruolamento effettuata prima dell'arruolamento e almeno due settimane dopo l'ultima terapia precedente.
• I pazienti devono avere un'aspettativa di vita di almeno 8 settimane e un punteggio Lansky (< 16 anni) o Karnofsky (> 16 anni) di almeno 50
• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima dell'arruolamento nello studio.
• I pazienti non devono aver ricevuto le terapie indicate di seguito per il periodo di tempo specificato prima del primo giorno di somministrazione della terapia del protocollo in questo studio:
• Chemioterapia mielosoppressiva: l'ultima dose è stata somministrata almeno 14 giorni prima della data di inizio della terapia del protocollo.
• Biologico (agente antineoplastico compresi i retinoidi): ultima dose somministrata almeno 7 giorni prima della data di inizio della terapia del protocollo.
• Anticorpi monoclonali: l'ultima dose di qualsiasi anticorpo monoclonale deve aver ricevuto almeno 7 giorni o 3 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della data di inizio della terapia del protocollo. Fare riferimento alla tabella pubblicata su www.nant.org per la definizione delle emivite degli anticorpi monoclonali specifici.
• I pazienti non devono aver ricevuto radiazioni per un minimo di due settimane prima dell'arruolamento nello studio.
• I pazienti sono idonei 12 settimane dopo la data dell'infusione di cellule staminali ematopoietiche autologhe dopo la terapia mieloablativa (a partire dal primo giorno di questo protocollo di terapia).
• I pazienti non sono idonei al trapianto di cellule staminali allogeniche.
• I pazienti che hanno ricevuto un'infusione di cellule staminali ematopoietiche autologhe per supportare una terapia non mieloablativa (come 131I-MIBG) sono idonei in qualsiasi momento purché soddisfino gli altri criteri di idoneità.
• Devono essere trascorse almeno 6 settimane dopo la terapia con 131I-MIBG prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con ciclofosfamide e topotecan sono eleggibili se non hanno avuto recidiva/progressione del tumore durante la somministrazione di questa combinazione.
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con sorafenib sono idonei, a condizione che il sorafenib non sia stato somministrato in combinazione con ciclosfosfamide e/o topotecan. Anche i pazienti con recidiva/progressione del tumore durante il trattamento con sorafinib o con modifiche della dose o con tossicità che hanno richiesto l'interruzione di sorafenib non sono idonei a partecipare a questo studio.
• I fattori di crescita che supportano il numero o la funzione delle piastrine o dei globuli bianchi non devono essere stati somministrati entro 7 giorni dal prelievo di sangue che documenta l'idoneità della funzione ematopoietica (ANC, piastrine). .
• I pazienti non devono ricevere altri agenti antitumorali o radioterapia al momento dell'ingresso nello studio o durante lo studio.
• I pazienti non devono ricevere altri farmaci sperimentali (coperti da un altro IND) durante lo studio.
• Il trattamento con induttori enzimatici clinicamente significativi, come i farmaci antiepilettici induttori enzimatici fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni nei 14 giorni precedenti la prima dose di sorafenib e durante la terapia del protocollo non deve essere utilizzato poiché questi possono interferire con il metabolismo di sorafenib. Gli anticonvulsivanti non induttori enzimatici (Keppra, ecc.) possono essere utilizzati previa discussione con la cattedra di studio.
• I pazienti non devono ricevere una terapia anticoagulante attiva al momento dell'ingresso nello studio (o durante lo studio).
• I pazienti con aritmie cardiache non devono ricevere farmaci antiaritmici al momento dell'ingresso nello studio (o durante lo studio).
• I pazienti non devono ricevere farmaci antipertensivi al momento dell'ingresso nello studio.
• ANC: 1000/ul (nessun fattore di crescita ematopoietico a breve durata d'azione entro 7-7 giorni dal prelievo di sangue che documenta l'idoneità e nessun fattore di crescita ematopoietico a lunga durata d'azione entro 14 giorni dal prelievo di sangue che documenta l'idoneità)
• Conta piastrinica: 100.000/ul e indipendente dalle trasfusioni (nessuna trasfusione di piastrine entro 7 giorni dal prelievo di sangue che documenta l'idoneità)
• I pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo saranno eleggibili per lo studio purché soddisfino i criteri di funzionalità ematologica di cui sopra.
• Ematuria ≤ 1+ all'analisi delle urine
• Creatinina sierica aggiustata per età 1,5 x normale per età/sesso
• Bilirubina totale 1,5 volte normale per età, E
• SGPT (ALT) ≤ 135 U/L e SGOT (AST) ≤ 3X ULN. (ai fini di questo studio, il limite superiore della norma [ULN] per SGPT [ALT] è 45 U/L).
• Albumina sierica > 2,5 g/dl
• Il paziente deve avere una pressione arteriosa ≤ 95° percentile per età, altezza e sesso
• I pazienti potrebbero non essere in terapia medica per l'ipertensione al momento dell'arruolamento.
• Il paziente deve avere un intervallo QT/QTc ≤ 450 msec.
• INR e aPTT < 1,2 volte il limite superiore della norma per l'età.
• Nessuna storia di diatesi emorragica.
• Amilasi e lipasi < 1,5 volte il normale per l'età.
• I pazienti con altri gravi problemi medici in corso devono essere approvati dalla presidenza dello studio prima della registrazione.

Criteri di esclusione:

• I soggetti con BSA calcolata <0,40 m2 non sono idonei per la partecipazione allo studio poiché il dosaggio di Sorafenib per questo studio non può accogliere soggetti di queste dimensioni che utilizzano formulazioni farmacologiche disponibili in commercio.
• Gravidanza: il siero B-HCG deve essere negativo nelle ragazze dopo il menarca. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace.
• Le donne incinte o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni.
• Sono esclusi i pazienti che hanno un'infezione attiva o incontrollata. I pazienti in terapia antimicotica prolungata sono ancora idonei se sono negativi alla coltura e alla biopsia nelle lesioni radiografiche sospette e soddisfano altri criteri di funzionalità degli organi.
• I pazienti con precedente trapianto allogenico non sono idonei. I pazienti con una storia documentata di incidenti cerebrovascolari e/o TIA negli ultimi 6 mesi non sono idonei.
• I pazienti con una storia di emorragia intracranica non sono ammissibili.
• Non sono eleggibili i pazienti con anamnesi di trombosi venosa o arteriosa personale o di un parente di primo grado prima dei 40 anni a meno che l'evento trombotico non sia stato associato a una linea centrale.
• I pazienti con QT/QTc prolungato (definito come intervallo QTc > 450 msec) non sono idonei.
• Il paziente rifiuta la partecipazione a NANT 04-05. (Studio di biologia del neuroblastoma)