Sorafenibi ja syklofosfamidi/topotekaani potilailla, joilla on uusiutunut ja refraktaarinen neuroblastooma (N2013-02)

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden tulee olla alle 30-vuotiaita ilmoittautuessaan tutkimukseen.
• Potilailla on oltava neuroblastoomadiagnoosi joko neuroblastooman histologisen varmuuden perusteella ja/tai kasvainsolujen osoittamisen perusteella luuytimessä, jossa on lisääntynyt virtsan katekoliamiinipitoisuus.
• Potilailla on oltava korkean riskin neuroblastooma COG-riskiluokituksen mukaan tutkimukseen ilmoittautumisajankohtana. Potilaat, joiden riski alun perin katsottiin olevan pieni tai keskitasoinen, mutta luokiteltiin sitten uudelleen suureksi riskiksi, ovat myös kelvollisia.
• Potilailla on oltava vähintään YKSI seuraavista:

Toistuva/progressiivinen sairaus milloin tahansa ennen tutkimukseen ilmoittautumista – riippumatta vasteesta etulinjan hoitoon.

Refraktaarinen sairaus: pysyviä tautikohtia sen jälkeen, kun on saavutettu paras kokonaisvaste eli ei vastetta etulinjan hoitoon vähintään 4 induktiohoitojakson jälkeen JA potilaalla ei ole koskaan ollut uusiutuva/progressiivinen sairaus.

Pysyvä sairaus: jatkuvat taudinkohdat sen jälkeen, kun on saavutettu paras kokonaisvaste eli osittainen vaste etulinjan hoitoon vähintään 4 induktiohoitojakson jälkeen JA potilaalla ei ole koskaan ollut uusiutuva/progressiivinen sairaus.

• Potilailla on oltava vähintään YKSI seuraavista (leesiot ovat saaneet saada aikaisempaa sädehoitoa, kunhan ne täyttävät muut alla luetellut kriteerit):

• Ainakin yksi MIBG:n innokas luukohta tai diffuusi MIBG-otto.

  • Toistuvan/progressiivisen tai tulehduksellisen taudin tapauksessa biopsiaa ei vaadita riippumatta MIBG-leesioiden määrästä
  • Pysyvän taudin tapauksessa, jos potilaalla on vain 1 tai 2 MIBG-avid-leesiota TAI Curie-ydin 1 - 2, niin neuroblastooman ja/tai ganglioneurooman biopsiavarmistus vähintään yhdessä paikassa (luuydin, luu tai pehmyt). kudos) on hankittava milloin tahansa ennen ilmoittautumista ja kaksi viikkoa viimeisimmän aikaisemman hoidon jälkeen. Jos potilaalla on 3 tai useampia MIBG-leesioita TAI Curie-pistemäärä on ≥ 3, biopsiaa ei vaadita kelpoisuuden saamiseksi.
• Mikä tahansa määrä neuroblastoomakasvainsoluja luuytimessä rutiininomaisen morfologian perusteella (immunosytokemian kanssa tai ilman) vähintään yhdessä näytteessä kahdenvälisistä aspiraateista ja biopsioista.

• Vähintään yksi pehmytkudoskohta, joka täyttää TARGET-leesion kriteerit, jotka ovat määrittäneet:

  • Koko: Leesio voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa, jonka pisin halkaisija on ≥ 10 mm, tai imusolmukkeiden ≥ 15 mm lyhyt akseli. Leesiot, jotka täyttävät kokokriteerit, katsotaan mitattavissa oleviksi.
  • Koon lisäksi sivuston on täytettävä jokin seuraavista ehdoista:

MIBG innokas. Vain potilaat, joilla on jatkuva sairaus: Jos potilaalla on vain 1 tai 2 MIBG-avid-leesiota TAI Curie-pistemäärä 1 - 2, niin neuroblastooman ja/tai ganglioneuroblastooman biopsiavarmistus vähintään yhdessä paikassa (joko luuytimessä) rekisteröintihetkellä , luu- ja/tai pehmytkudokset) on hankittava milloin tahansa ennen osallistumista ja vähintään kaksi viikkoa viimeisimmän aikaisemman hoidon jälkeen. Jos potilaalla on 3 tai useampia MIBG-leesioita TAI Curie-pistemäärä on ≥ 3, biopsiaa ei vaadita kelpoisuuden saamiseksi.

• FDG-PET innokas (vain jos kasvain tiedetään olevan MIBG ei-avid). Näille potilaille on täytynyt olla biopsia, joka vahvistaa neuroblastooman ja/tai ganglioneuroblastooman vähintään yhdessä FDG-PET-innokaskohdassa ennen tutkimusta ja vähintään kaksi viikkoa viimeisimmän aikaisemman hoidon jälkeen.
• Ei-avid leesio (sekä MIBG että FDG-PET ei-avid). Näille potilaille on täytynyt olla biopsia, joka vahvistaa neuroblastooman ja/tai ganglioneuroblastooman vähintään yhdessä ei-innokkaassa leesiossa ennen tutkimusta ja vähintään kaksi viikkoa viimeisimmän aikaisemman hoidon jälkeen.
• Potilaiden elinajanodote on oltava vähintään 8 viikkoa ja Lanskyn (< 16-vuotias) tai Karnofskyn (> 16-vuotiaana) pistemäärän vähintään 50
• Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaiken aikaisemman kemoterapian, immunoterapian tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Potilaat eivät saa olla saaneet alla mainittuja hoitoja määritellyn ajanjakson aikana ennen tämän tutkimuksen protokollahoidon ensimmäistä päivää:
• Myelosuppressiivinen kemoterapia: Viimeinen annos annettiin vähintään 14 päivää ennen protokollahoidon aloituspäivää.
• Biologinen (antineoplastinen aine, mukaan lukien retinoidit): Viimeinen annos annettu vähintään 7 päivää ennen protokollahoidon aloituspäivää.
• Monoklonaaliset vasta-aineet: Monoklonaalisten vasta-aineiden viimeisen annoksen on täytynyt saada vähintään 7 päivää tai 3 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi, ennen protokollahoidon aloituspäivää. Katso taulukko, joka on julkaistu osoitteessa www.nant.org spesifisten monoklonaalisten vasta-aineiden puoliintumisaikojen määrittelemiseksi.
• Potilaat eivät saa olla saaneet säteilyä vähintään kahteen viikkoon ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Potilaat ovat kelvollisia 12 viikon kuluttua myeloablatiivisen hoidon jälkeisestä autologisen hematopoieettisen kantasoluinfuusion päivämäärästä (ajoitettu tämän protokollahoidon ensimmäisestä päivästä).
• Potilaat eivät ole kelvollisia allogeenisen kantasolusiirron jälkeen.
• Potilaat, jotka ovat saaneet autologisen hematopoieettisen kantasoluinfuusion ei-myeloablatiivisen hoidon (kuten 131I-MIBG) tukemiseksi, ovat kelpoisia milloin tahansa, kunhan he täyttävät muut kelpoisuusehdot.
• Vähintään 6 viikkoa on kulunut 131I-MIBG-hoidosta ennen protokollahoidon aloittamista.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa syklofosfamidilla ja topotekaanilla, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole ilmennyt kasvaimen uusiutumista/etenemistä tämän yhdistelmän saamisen aikana.
• Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin sorafenibihoitoa, ovat kelvollisia, kunhan sorafenibia ei ole annettu yhdessä syklofosfamidin ja/tai topotekaanin kanssa. Potilaat, joilla on kasvaimen uusiutuminen/eteneminen sorafinibihoidon aikana tai joiden annosmuutoksia tai toksisuutta, joka vaati sorafenibin käytön lopettamista, eivät myöskään voi osallistua tähän tutkimukseen.
• Kasvutekijöitä, jotka tukevat verihiutaleiden tai valkosolujen määrää tai toimintaa, ei saa olla annettu 7 vuorokauden kuluessa siitä, kun verinäyte on todistettu hematopoieettisen toiminnan (ANC, verihiutaleet) kelpoisuudesta. .
• Potilaat eivät saa saada muita syövän vastaisia ​​aineita tai sädehoitoa tutkimukseen saapuessaan tai tutkimuksen aikana.
• Potilaat eivät saa saada muita tutkimuslääkkeitä (joita kattaa toinen IND) tutkimuksen aikana.
• Hoitoa kliinisesti merkittävillä entsyymi-induktoreilla, kuten entsyymejä indusoivilla epilepsialääkkeillä fenytoiinilla, karbamatsepiinilla tai fenobarbitaalilla tai rifampiinilla, rifabutiinilla, rifapentiinillä tai mäkikuismalla, ei saa käyttää 14 vuorokauden aikana ennen ensimmäistä sorafenibiannosta eikä protokollahoidon aikana. koska ne voivat häiritä sorafenibin aineenvaihduntaa. Ei-entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja (Keppra, jne.) voidaan käyttää keskustelutuolin kanssa.
• Potilaat eivät saa saada aktiivista antikoagulaatiohoitoa tutkimukseen saapuessaan (tai tutkimuksen aikana).
• Potilaat, joilla on sydämen rytmihäiriöitä, eivät saa saada rytmihäiriölääkkeitä tutkimukseen saapuessaan (tai tutkimuksen aikana).
• Potilaat eivät saa saada verenpainelääkkeitä tutkimukseen saapuessaan.
• ANC: 1000/ul (ei lyhytvaikutteisia hematopoieettisia kasvutekijöitä 77 vuorokauden sisällä verikokeesta, joka todistaa kelpoisuuden, eikä pitkävaikutteisia hematopoieettisia kasvutekijöitä 14 päivän kuluessa kelpoisuuden osoittamisesta)
• Verihiutaleiden määrä: 100 000/ul ja verensiirrosta riippumaton (ei verihiutaleiden siirtoja 7 päivän kuluessa kelpoisuuden todistamisesta)
• Potilaat, joilla on tunnettu luuytimen metastaattinen sairaus, ovat kelvollisia tutkimukseen, kunhan he täyttävät yllä olevat hematologiset toimintakriteerit.
• Hematuria ≤ 1+ virtsatutkimuksessa
• Ikäsovitettu seerumin kreatiniini 1,5 x normaali iän/sukupuolen mukaan
• Kokonaisbilirubiini 1,5 x normaali ikä, JA
• SGPT (ALT) ≤ 135 U/L ja SGOT (AST) ≤ 3X ULN. (tätä tutkimusta varten SGPT:n [ALT] normaalin yläraja [ULN] on 45 U/L).
• Seerumin albumiini > 2,5 g/dl
• Potilaan verenpaineen on oltava ≤ 95. prosenttipiste iän, pituuden ja sukupuolen mukaan
• Potilaat eivät välttämättä saa lääketieteellistä hoitoa verenpainetaudin vuoksi ilmoittautumisajankohtana.
• Potilaan QT/QTc-ajan tulee olla ≤ 450 ms.
• INR ja aPTT < 1,2 kertaa iän normaalin yläraja.
• Ei historiaa verenvuotodiateesia.
• Amylaasi ja lipaasi < 1,5 x normaalit ikään nähden.
• Potilaat, joilla on muita vakavia lääketieteellisiä ongelmia, on hyväksyttävä tutkimusjohtajalta ennen rekisteröintiä.

Poissulkemiskriteerit:

• Koehenkilöt, joiden laskettu BSA on < 0,40 m2, eivät ole oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen, koska tämän tutkimuksen sorafenibi-annostelu ei voi ottaa tämän kokoisia koehenkilöitä kaupallisesti saatavilla oleviin lääkeformulaatioihin.
• Raskaus: Seerumin B-HCG:n on oltava negatiivinen tytöillä, jotka ovat kuukautisten jälkeen. Lisääntymiskykyiset miehet tai naiset eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää.
• Raskaana olevia tai imettäviä naisia ​​ei oteta mukaan tähän tutkimukseen sikiöön liittyvien ja teratogeenisten haittavaikutusten riskin vuoksi.
• Potilaat, joilla on aktiivinen tai hallitsematon infektio, suljetaan pois. Pitkäaikaista sienilääkitystä saavat potilaat ovat edelleen kelvollisia, jos he ovat viljely- ja biopsianegatiivisia epäillyissä röntgenleesioissa ja täyttävät muut elinten toimintakriteerit.
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut allogeeninen siirto, eivät ole kelvollisia. Potilaat, joilla on dokumentoitu aivoverenkiertohäiriöitä ja/tai TIA viimeisten 6 kuukauden aikana, eivät ole kelvollisia.
• Potilaat, joilla on ollut kallonsisäistä verenvuotoa, eivät ole tukikelpoisia.
• Potilaat, joilla on ollut laskimo- tai valtimotromboosi henkilökohtaisesti tai ensimmäisen asteen sukulaisella ennen 40 vuoden ikää, eivät ole kelvollisia, ellei tromboottinen tapahtuma liittynyt keskuslinjaan.
• Potilaat, joilla on pidentynyt QT/QTc (määritelty QTc-väliksi > 450 ms), eivät ole kelvollisia.
• Potilas kieltäytyy osallistumasta NANT 04-05 -tapahtumaan. (Neuroblastoomabiologian tutkimus)