Sorafenibe e Ciclofosfamida/Topotecano em Pacientes com Neuroblastoma Recidivante e Refratário (N2013-02)

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter < 30 anos de idade quando registrados no estudo.
• Os pacientes devem ter um diagnóstico de neuroblastoma por verificação histológica de neuroblastoma e/ou demonstração de células tumorais na medula óssea com aumento de catecolaminas urinárias.
• Os pacientes devem ter neuroblastoma de alto risco de acordo com a classificação de risco COG no momento da inscrição no estudo. Pacientes que foram inicialmente considerados de baixo ou intermediário risco, mas depois reclassificados como de alto risco também são elegíveis.
• Os pacientes devem ter pelo menos UM dos seguintes:

Doença recorrente/progressiva a qualquer momento antes da inscrição no estudo - independentemente da resposta à terapia de primeira linha.

Doença refratária: locais persistentes da doença após atingir uma melhor resposta geral de nenhuma resposta à terapia de linha de frente após um mínimo de 4 ciclos de terapia de indução E o paciente nunca teve doença recorrente/progressiva.

Doença persistente: locais persistentes da doença após atingir uma melhor resposta geral de resposta parcial à terapia de primeira linha após um mínimo de 4 ciclos de terapia de indução E o paciente nunca teve doença recorrente/progressiva.

• Os pacientes devem ter pelo menos UM dos seguintes (as lesões podem ter recebido radioterapia prévia, desde que atendam aos outros critérios listados abaixo):

• Pelo menos um sítio ósseo ávido de MIBG ou captação difusa de MIBG.

  • Para doença recorrente/progressiva ou refratária, uma biópsia não é necessária, independentemente do número de lesões ávidas por MIBG
  • Para doença persistente, se o paciente tiver apenas 1 ou 2 lesões ávidas de MIBG OU um núcleo Curie de 1 - 2, então a confirmação da biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroma em pelo menos um local presente no momento da inscrição (medula óssea, osso ou tecido mole tecido) deve ser obtido a qualquer momento antes da inscrição e duas semanas após a terapia anterior mais recente. Se um paciente tiver 3 ou mais lesões ávidas por MIBG OU um Curie Score ≥ 3, nenhuma biópsia é necessária para elegibilidade.
• Qualquer quantidade de células tumorais de neuroblastoma na medula óssea com base na morfologia de rotina (com ou sem imunocitoquímica) em pelo menos uma amostra de aspirados e biópsias bilaterais.

• Pelo menos um local de tecido mole que atende aos critérios para uma lesão ALVO definida por:

  • Tamanho: a lesão pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão com um diâmetro maior ≥ 10 mm ou para linfonodos ≥ 15 mm eixo curto. As lesões que atendem aos critérios de tamanho serão consideradas mensuráveis.
  • Além do tamanho, um site precisa atender a um dos seguintes critérios:

MIBG ávido. Apenas para pacientes com doença persistente: Se um paciente tiver apenas 1 ou 2 lesões ávidas de MIBG OU um Curie Score de 1 - 2, então a confirmação da biópsia de neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um local presente no momento da inscrição (medula óssea , osso e/ou tecido mole) deve ser obtido a qualquer momento antes da inscrição e pelo menos duas semanas após a terapia anterior mais recente. Se um paciente tiver 3 ou mais lesões ávidas por MIBG OU um Curie Score ≥ 3, nenhuma biópsia é necessária para elegibilidade.

• FDG-PET ávido (somente se o tumor for MIBG não ávido). Esses pacientes devem ter uma biópsia confirmando neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos um local ávido por FDG-PET presente no momento da inscrição feita antes da inscrição e pelo menos duas semanas após a terapia anterior mais recente.
• Lesão não ávida (tanto MIBG quanto FDG-PET não ávida). Esses pacientes devem ter uma biópsia confirmando neuroblastoma e/ou ganglioneuroblastoma em pelo menos uma lesão não ávida presente no momento da inscrição feita antes da inscrição e pelo menos duas semanas após a terapia anterior mais recente.
• Os pacientes devem ter uma expectativa de vida de pelo menos 8 semanas e uma pontuação de Lansky (< 16 anos de idade) ou Karnofsky (> 16 anos de idade) de pelo menos 50
• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes da inclusão no estudo.
• Os pacientes não devem ter recebido as terapias indicadas abaixo pelo período de tempo especificado antes do primeiro dia de administração da terapia de protocolo neste estudo:
• Quimioterapia mielossupressora: A última dose foi administrada pelo menos 14 dias antes da data de início da terapia de protocolo.
• Biológicos (agente antineoplásico incluindo retinóides): última dose administrada pelo menos 7 dias antes da data de início da terapia de protocolo.
• Anticorpos monoclonais: A última dose de qualquer anticorpo monoclonal deve ter recebido pelo menos 7 dias ou 3 meias-vidas, o que for mais longo, antes da data de início da terapia de protocolo. Consulte a tabela publicada em www.nant.org para definição de meias-vidas para anticorpos monoclonais específicos.
• Os pacientes não devem ter recebido radiação por um período mínimo de duas semanas antes da inscrição no estudo.
• Os pacientes são elegíveis 12 semanas após a data da infusão autóloga de células-tronco hematopoiéticas após a terapia mieloablativa (cronometrada a partir do primeiro dia desta terapia de protocolo).
• Os pacientes não são elegíveis após o transplante alogênico de células-tronco.
• Os pacientes que receberam uma infusão autóloga de células-tronco hematopoiéticas para dar suporte à terapia não mieloablativa (como 131I-MIBG) são elegíveis a qualquer momento, desde que atendam aos outros critérios de elegibilidade.
• Um mínimo de 6 semanas deve ter decorrido após a terapia com 131I-MIBG antes do início da terapia de protocolo.
• Os pacientes que receberam tratamento anterior com ciclofosfamida e topotecano são elegíveis se não tiverem recidiva/progressão tumoral durante o tratamento com esta combinação.
• Os pacientes que receberam tratamento anterior com sorafenibe são elegíveis, desde que o sorafenibe não tenha sido administrado em combinação com ciclosfosfamida e/ou topotecano. Pacientes com recidiva/progressão tumoral durante o tratamento com sorafinibe ou com modificações de dose ou com toxicidade que exigisse a descontinuação do sorafenibe também não são elegíveis para participar deste estudo.
• Os fatores de crescimento que suportam o número ou a função de plaquetas ou glóbulos brancos não devem ter sido administrados dentro de 7 dias da coleta de sangue documentando a elegibilidade da função hematopoiética (CAN, plaquetas). .
• Os pacientes não devem estar recebendo nenhum outro agente anticancerígeno ou radioterapia no momento da entrada no estudo ou durante o estudo.
• Os pacientes não devem estar recebendo outros medicamentos experimentais (cobertos por outro IND) durante o estudo.
• O tratamento com indutores enzimáticos clinicamente significativos, como os medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital, ou rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João dentro de 14 dias antes da primeira dose de sorafenibe e durante a terapia de protocolo não deve ser usado uma vez que estes podem interferir com o metabolismo do sorafenib. Anticonvulsivantes não indutores enzimáticos (Keppra, etc.) podem ser usados ​​após discussão com o coordenador do estudo.
• Os pacientes não devem estar recebendo terapia anticoagulante ativa no momento da entrada no estudo (ou durante o estudo).
• Pacientes com arritmias cardíacas não devem estar recebendo medicação antiarrítmica no momento da entrada no estudo (ou durante o estudo).
• Os pacientes não devem estar recebendo medicamentos anti-hipertensivos no momento da entrada no estudo.
• ANC: 1000/ul (sem fatores de crescimento hematopoiéticos de ação curta dentro de 7 a 7 dias após a coleta de sangue documentando a elegibilidade e sem fatores de crescimento hematopoiéticos de ação prolongada dentro de 14 dias após a coleta de sangue documentando a elegibilidade)
• Contagem de plaquetas: 100.000/ul e independente de transfusão (sem transfusões de plaquetas dentro de 7 dias após a coleta de sangue documentando a elegibilidade)
• Os pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida serão elegíveis para o estudo, desde que atendam aos critérios de função hematológica acima.
• Hematúria ≤ 1+ no exame de urina
• Creatinina sérica ajustada à idade 1,5 x normal para idade/sexo
• Bilirrubina total 1,5 x normal para a idade, E
• SGPT (ALT) ≤ 135 U/L e SGOT (AST) ≤ 3X LSN. (para o propósito deste estudo, o limite superior do normal [LSN] para SGPT [ALT] é 45 U/L).
• Albumina sérica > 2,5 g/dl
• O paciente deve ter pressão arterial ≤ percentil 95 para idade, altura e sexo
• Os pacientes podem não estar em terapia médica para hipertensão no momento da inscrição.
• O paciente deve ter um intervalo QT/QTc ≤ 450 mseg.
• INR e aPTT < 1,2 vezes o limite superior do normal para a idade.
• Sem história de diátese hemorrágica.
• Amilase e Lipase < 1,5 x normal para a idade.
• Pacientes com outros problemas médicos sérios em andamento devem ser aprovados pelo coordenador do estudo antes do registro.

Critério de exclusão:

• Indivíduos com BSA calculado < 0,40 m2 não são elegíveis para participação no estudo, pois a dosagem de sorafenibe para este estudo não pode acomodar indivíduos deste tamanho utilizando formulação de medicamento disponível comercialmente.
• Gravidez: O soro B-HCG deve ser negativo em meninas pós-menarca. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz.
• Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos.
• Pacientes com infecção ativa ou não controlada são excluídos. Os pacientes em terapia antifúngica prolongada ainda são elegíveis se tiverem cultura e biópsia negativas em lesões radiográficas suspeitas e atenderem a outros critérios de função de órgãos.
• Pacientes com transplante alogênico anterior não são elegíveis. Pacientes com histórico documentado de acidentes cerebrovasculares e/ou AIT nos últimos 6 meses não são elegíveis.
• Pacientes com história de hemorragia intracraniana não são elegíveis.
• Pacientes com história de trombose venosa ou arterial pessoalmente ou em um parente de primeiro grau antes dos 40 anos de idade não são elegíveis, a menos que o evento trombótico tenha sido associado a uma linha central.
• Pacientes com QT/QTc prolongado (definido como intervalo QTc > 450 ms) não são elegíveis.
• O paciente recusa a participação no NANT 04-05. (Estudo de biologia do neuroblastoma)